[发明专利]制备奈必洛尔的方法有效

专利信息
申请号: 201080029171.7 申请日: 2010-07-23
公开(公告)号: CN102471325A 公开(公告)日: 2012-05-23
发明(设计)人: L·科塔卡;J·福莱托;P·马拉尼;G·索里亚托;D·乌尔巴尼;M·韦尔齐尼 申请(专利权)人: ZACH系统股份公司
主分类号: C07D407/04 分类号: C07D407/04
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人: 李华英
地址: 意大*** 国省代码: 意大利;IT
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摘要:
搜索关键词: 制备 奈必洛尔 方法
【说明书】:

本发明涉及制备奈必洛尔的方法,更尤其涉及用于制备奈必洛尔的中间体的下式立体异构体的混合物的分馏方法

奈必洛尔(此后称为NBV)是相等量的式(IA)的[2S[2R[R[R]]]]α,α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-色满-2-甲醇](此后称为d-NBV)

及其式(IB)的[2R[2S[S[S]]]]对映体(此后称为/-NBV)的混合物

奈必洛尔的特征是其肾上腺素能β-阻断特性且用于治疗原发性高血压。其具备碱性且可以通过用适宜酸处理转化为其加成盐。盐酸酸加成盐是市售产品。

本领域已知合成α,α′-[亚氨基-二(亚甲基)]二[色满-2-甲醇]分子结构是对技术人员的挑战,原因是4个不对称碳原子产生16种立体异构体的混合物(在不对称取代的情况下)或10种立体异构体的混合物(在对称取代的情况下)。由奈必洛尔结构中存在的对称明显可知,总共可以产生10种立体异构体。

文献报告几种制备奈必洛尔和/或重要合成中间体的方法。

专利EP 0145067(Janssen Pharmaceutica NV)描述制备NBV的方法,其包括按照下述合成方案合成色满环氧化物衍生物的非对映异构体混合物

将衍生自相应酸酯化的6-氟色满羧酸乙基酯用二氢二-(2-甲氧基乙氧基)-铝酸钠还原为伯醇;将产物与草酰氯反应,然后在-60℃与三乙胺反应,提供相应外消旋醛,然后将其转化为环氧化物,其是(R,S)、(S,R)、(R,R)和(S,S)立体异构体的混合物。实例17描述分别将环氧化物中间体色谱分离为两种外消旋混合物(R,S)-、(S,R)-环氧化物(混合物A)和(S,S)-、(R,R)-环氧化物(混合物B),其是制备NBV的方法中的关键中间体。

专利EP 0334429(Janssen Pharmaceutica NV)描述与先前专利所报告基本上相同的合成方法并且特别涉及制备NBV的单个旋光异构体(R,S,S,S)和(S,R,R,R)。

在该情况下,通过用(+)-脱氢松香胺处理将6-氟色满羧酸拆分为单个对映体。将所述单个对映体分开转化为其相应环氧化物,得到两个非对映异构体的混合物。例如,下述合成的方案描述S-酸衍生物的转化

实例1和2显示通过色谱方法将所述非对映异构体分离为单个对映体,在适宜组合的情况下其得到NBV的单个旋光异构体。

随后的国际专利申请WO 2006/025070(Torrent Pharmaceuticals Ltd.),其在上文引用的EP 0145067约二十年后公开,描述NBV合成的改进方法,其中还是通过柱色谱法将式I的环氧化物混合物分离为已知混合物A和混合物B。

此外,专利EP 0744946(Janssen Pharmaceutica NV)描述通过自乙醇中结晶将奈必洛尔盐酸盐自(±)-[2R[2S,5S(S)]]+[2R[1S,5R(R)]]α,α’-[亚氨基-二(亚甲基)]二[6-氟-3,4-脱氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醇]的混合物中分离。然而,奈必洛尔盐酸盐的收率很低(6.6%)。

目前,现有技术的发展似乎并未能提供昂贵色谱分离方法的有效替代方法。明显地,现有技术针对的是制备环氧化物衍生物或其开环类似物的备择方法,其基本上旨在避免用于制备活性成分的所述混合物色谱分离。趋势似乎是在能够选择有兴趣的单个异构体或纯的非对映异构体混合物的各种方法水平上开发不对称合成或进行分步结晶。

相同申请人的国际专利申请WO 2008/040528描述合成6-氟色满环氧化物的改进方法,其包括经由氧化锍叶立德(sulfoxonium ylide)将6-氟-3,4-脱氢-2H-色烯-2-羧酸烷基或芳基酯转化为2-卤代-1-(6-氟-3,4-脱氢-2H-色烯-2-基)乙酮;还原所述α-卤代酮提供相应2-卤代-1-(6-氟-3,4-脱氢-2H-色烯-2-基)-乙醇;而在碱存在下环化提供相应环氧化物衍生物,其分别是四种(R,S)、(S,R)、(R,R)和(S,S)立体异构体的混合物。该专利申请还提供应用于光学活性物质的方法。

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