[发明专利]登革病毒感染的治疗和预防

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年6月30日提交的美国临时申请No.61/221,773的优先权和利益，其申请的内容据此通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及2-芳基-苯并噻唑或2-杂芳基-苯并噻唑衍生物和类似物以及包含它们的组合物用于治疗或预防与黄病毒科有关的病毒疾病(例如登革热、黄热病、西尼罗河热、圣路易脑炎、丙型肝炎、墨累河谷脑炎和日本脑炎)的用途。

发明背景

登革热(DF)是由四种密切相关的病毒血清型(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)中的一种所引起的急性热病。登革热根据其临床特征被分类为：典型登革热，或更严重形式即登革热出血热综合征(DHF)和登革热休克综合征(DSS)。从一种血清型感染中痊愈导致对该特定血清型终身免疫，但是对任何其它的血清型仅提供短暂的和有限的防御作用(32)。登革热是黄病毒科的成员，其是具有包膜的正义RNA病毒，其人病原体还尤其包括西尼罗河热病毒(WNV)、黄热病病毒(YFV)、日本脑炎病毒(JEV)和由蜱传播的脑炎病毒(TBEV)。登革热传输借助于在全世界的热带和亚热带区域被发现的被感染的埃及伊蚊的叮咬所介导。

每年，登革热的区域性流行引起显著的发病率和死亡率，社群瓦解，以及在住院治疗和蚊虫防治两方面都对社会造成了实质的经济负担。登革热被世界卫生组织(WHO)认为是最重要的由节肢动物传播的病毒病，每年在全世界估计有5000万例登革热感染，包括500,000例DHF和24,000例死亡(32，33)。WHO预期世界人口的百分之四十(25亿人)处在DF、DHF和DSS的危险下(32)。登革热还是NIAID的A类病原体，并且就生物防御而言，对美国海外军队造成了严重威胁。登革热对北美洲正在造成威胁，在过去25年中，严重疾病急剧增加，包括在古巴和委内瑞拉的大流行，和在得克萨斯和夏威夷的爆发(4)。不能控制蚊虫传病媒介和长途迁移的增加都促进了登革热疾病的增加和散布。登革热作为病毒性出血热病毒的特征(由节肢动物传播，传播广泛，并能够诱导大量细胞损伤并引起导致严重的出血、休克和死亡的免疫应答)使得该病毒对被部署在全世界范围内的军事人员以及热带地区的游客造成独特的威胁。出于对生物防御和公众健康两方面的准备，由登革热带来的挑战将要求开发新的疫苗和抗病毒药治疗药。

登革热引起若干种病害，增加的严重程度部分地由在先感染不同血清型的病毒来确定。典型登革热(DF)在被感染蚊虫叮咬后3-8天开始，并且其特征为突然发热、头痛、背痛、关节痛、麻疹样皮疹以及恶心和呕吐(20)。由于这些症状，DF通常被称作“断骨”热。该疾病在两周后通常消除，但是典型地发生痊愈时段延长，并伴有虚弱和抑郁。该疾病的更严重类型即登革热出血热(DHF)与登革热具有类似的开始和早期病情。然而，在发病后不久，该疾病的特征为高烧，肝肿大和由于血管渗透性导致出血现象，诸如从鼻、口和内脏出血(33)。在登革热休克综合征(DSS)中，发生由血渗漏导致的循环衰竭和低血容量性休克，并且如果无代替血浆的话在12-24小时内可导致死亡(33)。DHF/DSS的疾病死亡率在无治疗条件下可高达20％。DHF在许多国家是引起住院治疗和儿童死亡的主要原因，估计每年有500,000个病例要求住院治疗，并且病例死亡率为约5％(32)。

DHF/DSS的发病机理仍在研究中，但是认为其部分地是由于在巨噬细胞中由异型抗体导致病毒复制增强，被称作抗体依赖性增强(ADE)(8)。在继发传染期间，在不同血清型的登革热病毒下，未中和的交叉反应性抗体形成病毒-抗体复合物，其被单核细胞和郎格罕氏细胞(树状细胞)摄入并增加被感染细胞的数目(7)。这导致细胞毒性淋巴细胞被激活，其可引起血浆渗漏以及DHF和DSS的出血特征(20)。感染的这一抗体依赖性增强是为什么开发成功的疫苗被证明是如此困难的一个原因。尽管不常发生，但是DHF/DSS可以在初次感染之后发生(29)，因此病毒毒性(15)和免疫激活也被认为对所述疾病的发病机理有贡献(25)。

登革热在非洲、美洲、东地中海、东南亚和西太平洋的超过100个国家中是地方病。在流行期间，易感人群的发病率可以高达80-90％。所有四种血清型的病毒在全世界出现，增加了疾病病例数以及爆发性爆发的次数。例如，在2002年，仅在美洲就报道有1,015,420例登革热病例，其中14,374例是DHF病例，其是在1995年在美洲被报道的登革热病例数的三倍(23)。