[发明专利]取代的3-氨基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三氮烯的方法

权利要求书

1.制备式(I)的化合物或其盐的方法：

包括在合适催化剂、合适酸、合适溶剂存在下和在合适反应温度下氢化3-氨基-6-((二苄基氨基)甲基)-1，2，4-三嗪-5(4H)-酮；

除去所述催化剂；

在合适的碱存在下，中间体与反式-4-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基甲基环己烷羧酸酯反应以提供式(I)的化合物；

其中式(I)的所述化合物以至少约1.5kg的规模得到。

2.根据权利要求1所述的方法，其中氢化反应的所述催化剂包括在碳上的钯。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中氢化反应的所述酸包括醋酸。

4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中氢化反应的所述溶剂包括水或醋酸中的至少一种。

5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中氢化反应的所述反应温度是约30℃至90℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述碱包括三乙胺或碳酸钠。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中在所述方法中式(I)的总收率为至少约60％，在得到至少约1.5kg的规模。

8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中式(I)的化合物根据反应方案2进一步反应：

方案2

其中

(A)式(I)的化合物在合适的溶剂中与合适量的POCl₃反应，以提供反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯；

(B)(A)的产物在合适反应溶剂中、在合适反应温度与N-溴丁二酰亚胺反应合适反应时间，以提供反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯；和

(C)从(B)得到的产物在合适溶剂中与合适量的亚硝酸叔丁酯反应以提供式(II)。

9.根据权利要求8所述的方法，其中(A)中的POCl₃所述量相对于式(I)是约1.3至约2当量。

10.根据权利要求8或9任一项所述的方法，其中(A)的所述溶剂包括乙腈、1，2-二乙氧乙烷或二甲氧乙烷中的至少一种。

11.根据权利要求8-10任一项所述的方法，其中所述(A)的收率至少约95％，且规模为至少约1.5kg的反式-4-(2-氨基-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯产物。

12.根据权利要求8-11任一项所述的方法，其中(B)的所述反应温度为约-10℃至40℃。

13.根据权利要求8-12任一项所述的方法，其中所述(B)的收率至少约79％，且规模为至少约2kg的反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯产物。

14.根据权利要求8-13任一项所述的方法，其中(C)的所述溶剂包括四氢呋喃或二甲基甲酰胺中的至少一种。

15.根据权利要求8-14任一项所述的方法，其中(C)中的亚硝酸叔丁酯的量是相对于反式-4-(2-氨基-5-溴-4-氧代-3，4-二氢-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-环己烷羧酸甲基酯的约2至3当量。

16.根据权利要求8-15任一项所述的方法，其中式(II)混合物在至少约2kg的规模、在至少约60％的方案2的总收率得到。