[发明专利]用于自身免疫疾病早期检测的生物标记

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2010年4月26日提交的序列号为61/328,168、2009年12月4日提交的序列号为61/266,985和2009年7月7日提交的序列号为61/223,692的美国临时申请的优先权。

关于联邦政府赞助的研究或开发的声明

本发明是在美国国立卫生研究院基于合同RO1 EY011386、EY017293和EY016985授予的政府支持下做出的。政府对本发明享有一定权利。

技术领域

本发明涉及用于自身免疫疾病诊断和治疗的组合物和方法。

背景技术

自身免疫疾病产生于身体对正常存在于体内的物质和组织的过度免疫应答，其中身体实际攻击的是其自身细胞。免疫系统误认为身体的某些部分为病原体并攻击它。这可能限于某些组织(如：甲状腺炎内)或涉及不同位置的特定组织(如：古德帕斯丘疾病，其可能影响肺和肾中的基底膜)。自身免疫疾病的治疗通常采用免疫抑制——降低免疫应答的药物治疗。自身免疫疾病的机理尚未充分阐明，且治疗选择有限。

自身免疫疾病的例子包括乳糜泻、I型糖尿病(IDDM)、全身性红斑狼疮(SLE)、斯耶格伦综合症、Churg-Strauss综合症、桥本甲状腺炎、格雷夫症、原发性血小板减少性紫癜以及类风湿性关节炎(RA)。

斯耶格伦综合症(SjS)是慢性自身免疫炎性疾病，其特征为淋巴细胞浸润以及泪腺(LG)和唾液腺(SG)机能的破坏。SjS可以独立地发生(原发性SjS)或与另一种免疫疾病结合(续发性SjS)；两种形式都可能发展为其他器官的全身性疾病。在原发性SjS和续发性SjS中，眼表干燥、角膜刺激和增加的感染易感性症状与一般干燥性角膜结膜炎(KCS)的症状重叠。尽管此潜在的独特的疾病谱可能通过原发性SjS和续发性SjS患者的泪液中得到证明，但是泪液生物标记作为任一形式的诊断方法还未被建立。

能够预测疾病严重性的泪液生物标记的确定与现有临床策略的结合在诊断方面是有价值的，这可能对针对SjS和其他自身免疫疾病的不同治疗选择和改善的疾病结果作出贡献。由于检测器的敏感性以及生物标记和检测试剂的稳定性是有限的样品尺寸和即使正常泪液的大量蛋白酶含量所赋予的重大挑战，因此开发针对泪液生物标记的替代的检测策略是有必要的。本发明满足了这一需求也提供了相关优势。

发明内容

本发明的一个方面提供检测哺乳动物是否可能患有自身免疫性疾病的方法，所述法包括以下步骤或者基本上由以下步骤组成又或者由以下步骤组成：在从哺乳动物中分离的泪液样品中测定选自Ctss、Ctsh、Ctsr、Ctsw、Ctsz、Ifng、Il6ra、Il10、Il10ra、Il15、Tnfa或Lcn-2的至少一种第一多肽和/或选自乳过氧化物酶、乳铁蛋白或溶菌酶的至少一种第二多肽的表达水平或活性水平，其中，与合适的对照相比，第一多肽的增加的表达水平或增加的活性水平，或者第二多肽的降低的表达水平或降低的活性水平，表明哺乳动物可能患有自身免疫疾病。在进一步的方面中，所述方法排除了测定Apo-F的表达水平或活性水平。

还提供一种协助诊断哺乳动物自身免疫性疾病的方法，所述法包括以下步骤或者基本上由以下步骤组成又或者由以下步骤组成：从哺乳动物中分离的泪液样品中测定选自Ctss、Ctsh、Ctsr、Ctsw、Ctsz、Ifng、Il6ra、Il10、Il10ra、Il15、Tnfa、Apo-F或Lcn-2的至少一种第一多肽和/或选自乳过氧化物酶、乳铁蛋白或溶菌酶的至少一种第二多肽的表达水平或活性水平，其中，与合适的对照相比，第一多肽的增加的表达水平或增加的活性水平，或者第二多肽降低的表达水平或降低的活性水平，表明对哺乳动物自身免疫疾病的可能地阳性诊断，从而协助诊断。在进一步的方面中，所述方法排除了测定Apo-F的表达水平或活性水平。