[发明专利]4-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶的新型药用盐以及它们的治疗应用

说明书

组胺H3受体(H3R)的激动剂趋向于抑制内源性组胺从其所在脑或胃肠道中的储存释放。它们代表用于治疗CNS中的多种疾病如睡眠障碍或神经精神病症，以及外周组织如胃肠系统或心血管系统中的多种疾病的潜在重要药物(Celanire S.et al.“The Third Histamine Receptor”D.Vohora，ed.，CRC Press，2009，pp.103-165)。

然而，目前已知的H3R激动剂(即组胺完全激动剂或部分激动剂)为咪唑衍生物类，其由于咪唑核的存在而表现出许多缺点。

首先，就像组胺自身那样，它们是组胺-N-甲基转移酶(HMT)的优良底物，组胺-N-甲基转移酶(HMT)为人肝脏中所富含的一种代谢酶，其经由在末端位置的甲基转移来保证这些化合物的有效首过效应失活。N-甲基转移酶(HMT)是动物(包括人)脑中的一种主要代谢酶。两个位置都趋向于抑制或，至少缩短含有咪唑的H3R激动剂的作用。

第二，含有咪唑的药物经常是细胞色素P450酶的强效抑制剂和/或诱导剂，这是用于治疗应用的缺点，因为P450细胞色素抑制或诱导会导致使联合治疗变复杂的潜在的药物间相互作用。因此，在最近的数十年中，药物化学家在H3R配体领域的努力已指向不含咪唑化合物的发现(Celanire et al.同上)。

第三，一些H3R激动剂可能存在与它们作为药物的应用不相容或难以相容的理化性质，如化学不稳定性或吸湿性。

以上不足可以解释为什么没有含咪唑的H3R激动剂达到在人类中用于治疗应用的水平。

4-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶，也称为immethridine，由van der Stoel等人，Red.Trav.Chem.，Pays-Bas，102，364-367，1983所披露。Celanire S等人(XXXV^th Annual Meeting of the European Histamine Research Society，Delphi，希腊，2006，Poster P5)、Wijtmans等人(15thNoordwijkerhout-Camerino Symposium，Noordwijkerhout，荷兰，2005，Poster报道了它的H3R活性；Kitbunnadaj R等人教导了相应的二氢溴化物(J.Med.Chem.2004，47，2414-2417)。

在专利申请(US 6,465,486)中也进一步了描述具有α2肾上腺素能活性的一系列相关化合物，但其中既没有描述也没有暗示immethridine的盐以及它们的H3R活性。

虽然Celanire等人和Wijtmans等人报道了4-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶的体外H3活性(参见前文)，但这些作者仅考虑这种化合物作为工具而不作为可能的药物候选物。依据如以上讨论的公知常识，这大概是由于这样的含咪唑骨架的预期缺点造成的。更尤其是，Celanire等人示出了该药物的体内活性低，甚至是在腹膜给药至大鼠(具有低肝HMT活性的物种)时：发现对于适当降低脑中的组胺需要高达10mg/kg的剂量；这暗示了，由于在具有非常高HMT活性的物种中的广泛肝首过失活，因此口服给予的药物在人类中应更低效。无论如何，immethridine与HMT的相互作用以及其没有显著毒性都未见报道，由此未能披露在人类治疗中用于临床应用药物的可能性。

总之，现有技术的教导证实了immethridine不可能被考虑作为药物候选物，而只能被用作研究工具。

现在，本发明的发明人出人意料地发现，与所有的预期相反，immethridine或它的药用盐适用于人类治疗，包括用于以前未曾预期的适应症。尤其是，他们发现immethridine的盐表现出使得它们成为在体内非常强效的H3R激动剂并表现出作为可用于人类治疗的药物的预料不到的性质，并且出人意料地不存在上述缺点。

更明确地说，现在已发现immethridine的盐，如4-(1H-咪唑-4-基甲基)吡啶的草酸盐，尤其是二草酸盐，表现出优于immethridine或immethridine的其他盐的预料不到的性质，例如稳定性、降低的潮解性和纯化性能，并显示出考虑作为用于人类治疗若干领域的极强效药物所要求的所有性质。

因此，根据其目的之一，本发明涉及药物组合物，其包含immethridine或它的药用盐之一，优选包含immethridine的药用盐并且更优选immethridine的草酸盐，尤其是式(I)的immethridine的二草酸盐：