[发明专利]用于对氧化敏感的阿片类物质的抗破坏剂型

说明书

本发明涉及一药品剂型，其含有一在储存稳定性上经过改善的阿片类物质(opioid)。

许多药理活性的化合物具有被滥用的潜在可能，因此较有利的是以抗破坏(tamper resistant)药品剂型的形式提供。此类药理活性的化合物显著的范例有类鸦片的药剂(opioid)。

正如我们所知滥用者将含有阿片类物质的一般片剂压碎以破坏延缓释出的微胶囊，然后以经口、鼻腔内、直肠等途径或以注射的方式摄取所产生的粉末。

各种不同防止药物滥用的概念已经被发展出来。其中有一种概念是建立在药品剂型的机械特性上，尤其是增加破裂强度(抗粉碎强度)。这种药品剂型主要的优点为，以一般常用的方法，诸如在研钵中研磨或是利用棒槌击碎的方式将这种剂型粉碎、尤其是研成粉末，是不可行的，或至少实际上是受到阻碍的。

这种药品剂型在避免该剂型中所含有的药理活性化合物被药物滥用方面是有用的，因为这种剂型无法被一般的方法制成粉末，因此无法以粉末的形式例如通过鼻腔的途径给予该药物。这些药品剂型的机械特性，尤其是高度的破裂强度赋予它们抗破坏(tamper resistant)的能力。关于这一类抗破坏的药品剂型，可例如参考WO 2005/016313、WO 2005/016314、WO 2005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886、WO 2006/082097、WO 2006/082099和WO 2008/107149。

在制造含有类鸦片药物，诸如羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、氢吗啡酮、羟氢可待酮(oxycodone)等的药品剂型上存在一问题，即这种药物对于氧化降解和分解的敏感性。由分子氧或由与这些对于氧化敏感的阿片类物质非常靠近的化合物所产生的自由基(radicals)或过氧化物可导致氧化作用的发生。药用赋形剂，诸如聚乙二醇，可在例如这种药品剂型制造的过程中造成或催化氧化降解作用。此外，分子氧可产生所述的自由基或过氧化物。

通常，是在标准储存稳定性的试验中，例如在加速储存的条件下，如40℃/75％相对湿度，进行分解作用的监测。在这种条件之下，降解和分解作用比在周围环境的条件下进行的还要迅速。药品核准主管机关，如欧盟人用药品委员会(CHMP)和美国食品药物管理局(FDA)，以及国际协调联盟，如人用药物注册技术规范国际协调会议(ICH)，已设定标准储存稳定性的门坎，其必须被满足，以取得药品剂型的许可。

当在制造的过程中，诸如在热熔挤出、薄膜涂覆以及类似的处理过程中，对于氧化敏感的阿片类物质需要被暴露在高温下时，会产生具体问题。在这种条件之下，阿片类物质甚至对于氧化作用更加敏感。例如，有数种已知用于制造破裂强度经过增强的药品剂型的方法要求将一含有活性成分的药品组合物置于一特定的压力下和一特定的高温下一段特定的时间。取决于该药品组合物的组成和它们的含量，温度、压力和时间可在某些界限内做改变。然而，如果当未满足最低的要求时，则所得到药品剂型的破裂强度(breaking strength)会太低。

因此，有些常见用于制造药品剂型，尤其是用于制造破裂强度经过增强的药品剂型的方法需要比较严苛的制程条件，所以到目前为止都无法适用于对氧化敏感的类鸦片制剂上。尤其是药用赋形剂，如聚氧化乙烯，在热熔方式挤出的过程中所发生的链断裂会有生成自由基的风险，因此进一步增加氧化的压力。

较低剂量的对氧化敏感的阿片类物质常常比它们较高剂量时显现更高百分比的氧化降解和分解作用。因此，就储存稳定性而言，含有较低剂量对氧化敏感的阿片类物质的药品剂型需要特别的关注。

氧化作用机制和化学交互反应对于由热熔法所产生非晶型Δ⁹-四氢大麻酚(tetrahydrocannabinol)(一种非阿片类物质)聚合物系统的稳定性的作用在M.Munjal等人，J.Pharm.Sciences，95(11)，2006，2473-85中有所叙述。此研究显示该高度不稳定的药物具有复杂交互反应的性质，包括药物和赋形剂的互容性、抗氧化剂的使用、聚合物基质中的交联反应、微环境的pH值和湿度的效应等。

K.C.Waterman等人，Pharm.Develop.Tech.7(1)，2002，1-32评论了使药品产生对氧化降解作用的稳定作用。其中建议各种不同降低氧化作用的方法。作者的结论是最终每种药物都会呈现出一独特的情况。

WO 2008/107149公开了破裂强度经过增加的口服剂型，其可含有氧化还原的稳定剂，如络合剂，例如EDTA。