[发明专利]从纳曲酮制备盐酸纳美芬

说明书

本发明涉及从纳曲酮[17-(环丙基甲基)-4，5-α-环氧-3，14-二羟基-吗啡烷-6-酮]通过维蒂希(Wittig)反应制备盐酸纳美芬[17-(环丙基甲基)-4，5-α-环氧-6-亚甲基吗啡烷-3，14-二醇盐酸盐]的改良方法。本申请公开的方法特别良好地适合大规模工业应用，已发现有效、产生高收率和提供高纯纳美芬盐酸盐。

背景

纳美芬是已知的阿片受体拮抗剂，可抑制给予的阿片激动剂和从阿片系统衍生的内源性激动剂两者的药理学效应。纳美芬作为拮抗剂的临床有用性源自其迅速(和选择性)逆转这些阿片激动剂的效应的能力，包括在中枢神经系统和呼吸系统经常看到的抑制。

纳美芬主要被开发成盐酸盐用于治疗酒精依赖，其中当患者经历酒瘾时摄入10-40mg的剂量已显示良好效果(Karhuvaara等，Alcohol.Clin.Exp.Res.，(2007)，31卷，No.7.1179-1187页)。另外，也已研究纳美芬用于治疗其它成瘾比如病理性赌博和购物成瘾。在这些开发计划中测试药物时，纳美芬例如以胃肠外溶液形式(Revex^TM)使用。

纳美芬是结构与阿片制剂拮抗剂纳曲酮很相似的阿片制剂衍生物。与纳曲酮相比纳美芬的优点包括更长的半衰期、更大的口服生物利用度和没有观察到剂量依赖性肝毒性。

纳美芬在结构上与纳曲酮不同在于纳曲酮的6-位酮基被亚甲基(CH₂)代替，这相当大程度上增加与μ-阿片受体的结合亲和力。纳美芬对其他阿片受体(κ和δ受体)也具有高亲和力，因为它由于其阻断所有三种受体类型的能力而被称为“通用拮抗剂”。

纳美芬可从纳曲酮通过维蒂希反应制备。维蒂希反应是在烯烃合成制备领域众所周知的方法(Georg Wittig，Ulrich(1954).″Triphenyl-phosphin-methylene als olefinbildende Reagenzien I″.Chemische Berichte 87：1318)，已被广泛用于有机合成。

在维蒂希反应中的程序可分为两步。在第一步，通过用碱处理合适的鏻盐制备磷叶立德。在第二步，使叶立德与含有羰基的底物反应以得到理想的链烯。

通过维蒂希反应制备纳美芬先前已由Hahn和Fishman公开(J.Med.Chem.1975，18，259-262)。在他们的方法中，使纳曲酮与叶立德亚甲基三苯基正膦(其通过在DMSO中用氢化钠(NaH)处理甲基三苯基溴化鏻制备)反应。将约60当量过量的叶立德用于通过该程序制备纳美芬。

对于工业应用目的，由Hahn和Fishman公开的方法具有使用大量过量叶立德的缺点，以致于在可获得纯态纳美芬之前必须除去非常大量的磷副产物。而且，用于制备叶立德的NaH在工业规模难以处理因为它高度可燃。技术人员还熟知在DMSO中使用NaH可产生不需要的失控反应。由Hahn和Fishman描述的维蒂希反应程序得到游离碱形式的纳美芬。游离碱最终是通过层析离析，层析对于工业应用可能不理想。

US 4,535,157还描述通过使用维蒂希反应制备纳美芬。在其中公开的方法中叶立德亚甲基三苯基正膦的制备通过用四氢呋喃(THF)作为溶剂和叔丁醇钾(KO-t-Bu)作为碱进行。约3当量叶立德用于所述程序中。

虽然公开于US 4,535,157的程序避免使用NaH和大量叶立德，但该方法仍然具有一些限制其工业规模适用性的不足。具体来讲，在维蒂希反应中用THF作为溶剂由于THF的水混溶性而不利。在含水后处理(work-up)过程中许多终产物(纳美芬)可能损失在水相中，除非用与水不可混溶的溶剂进行多次二次萃取。

而且，在描述于US 4,535,157的方法中，进行多个纯化步骤，以除去维蒂希反应的氧化膦副产物。这些纯化步骤需要巨量溶剂，当在工业规模运行反应时既不经济也密集需要劳动力。像在由Hahn和Fishman描述的维蒂希反应程序(见上)的情况那样，公开于US 4,535,157的维蒂希反应程序也得到呈游离碱的纳美芬，从而需要附加步骤从离析的纳美芬碱制备最终的药用盐形式，即盐酸盐。

US 4,751,307还描述用维蒂希反应制备纳美芬。其公开一种方法，其中合成用茴香醚(甲氧基苯)作为溶剂和KO-t-Bu作为碱进行。约4当量叶立德亚甲基三苯基正膦用于该反应。产物通过在酸性pH的水中萃取而离析，然后在碱性pH沉淀，得到作为碱的纳美芬。