[发明专利]作为前列腺癌标志物的磷酸二酯酶4D7

说明书

技术领域

本发明涉及用作前列腺癌标志物的磷酸二酯酶4D7(PDE4D7)，以及PDE4D7作为用于诊断、检测、监测或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标志物的应用。本发明也涉及：用于诊断、检测、监测或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的组合物，对应的方法和免疫测定，用于相对于激素-敏感的前列腺癌而诊断、监测或预测激素-抗性的前列腺癌的方法，对应的免疫测定，数据获取方法，用于诊断、检测、监测或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的免疫测定，鉴别个体对于前列腺癌治疗的适合性(eligibility)的方法，用于分级(stratify)具有前列腺癌疾病的一个个体或一群个体的免疫测定，用于分级具有前列腺癌的个体的免疫测定，以及药物组合物，所述药物组合物包含直接地刺激或调节PDE4D7的活性的化合物、间接地刺激或调节PDE4D7的活性的化合物、PDE4D7蛋白或其生物活性等效物、编码和表达PDE4D7的核酸、对PDE4D7 miRNA特异性的miRNA抑制剂、脱甲基化剂和/或磷酸二酯酶置换因子。

背景技术

癌症是一类疾病，其中一群细胞表现出失控的生长、侵入，并有时表现出转移。癌症的这3种恶性性质将它们与良性肿瘤区别开，所述良性肿瘤是自我限制的，不会侵入或转移。在发达国家，在男性中，3种最常诊断出的癌症是前列腺癌、肺癌和结直肠癌。具体地，在欧洲男性中，前列腺癌是最常见的恶性肿瘤。在2002年，在欧洲，据估计有225,000位男性被新诊断出前列腺癌，约83,000人死于该病。

已经将某些磷酸二酯酶与癌症发展相关联。例如，已经证实，磷酸二酯酶PDE7与慢性淋巴细胞白血病有关(Zhang L等人，PNAS，2008，105(49)：19532-7)。然而，对于许多癌症类型或癌症进展形式，没有可利用的适当标志物分子。

例如，传统上通过前列腺-特异性的抗原(PSA)的血清水平，诊断前列腺癌。但是，PSA不是前列腺癌-特异性的，且可以在其它情况下升高，导致大量假阳性(在接受活组织检查的、具有升高的PSA水平的男性中，约70％没有发现癌症)。此外，存在不可预测数目的假阴性，他们以后在有“正常”PSA检验存在下发展成前列腺癌。

因此，需要提供新的且有效的、替代性的诊断前景，其用于检测、监测和预测前列腺癌。

发明内容

本发明满足了该需要，并提供了装置和方法，它们允许诊断和检测前列腺癌。

上述目的通过用作前列腺癌标志物的磷酸二酯酶4D7(PDE4D7)来实现。

发明人证实，磷酸二酯酶4D7在前列腺癌细胞系和患者衍生出的前列腺组织中被向下调节。因而，PDE4D7被视作前列腺癌预测的生物标志物，和用于分级某些癌症监督方案以及预测和监测前列腺癌进展的判断工具。具体地，发明人证实，PDE4D7在激素-抗性的人-衍生的前列腺细胞系以及对应的人组织样品中被向下调节。因而，基于用作前列腺癌标志物的PDE4D7的诊断方法和应用可以有利地用于：(i)检测和诊断危及生命的前列腺癌形式，(ii)预测危及生命的前列腺癌形式，(iii)监测癌症向危及生命的前列腺癌形式的进展，和(iv)区分无痛的和危及生命的癌症形式。

在另一个方面，本发明涉及用于诊断、检测、监测或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的组合物，所述组合物包含PDE4D7表达产物或蛋白的核酸亲和配体和/或肽亲和配体。

在本发明的一个优选实施方案中，所述组合物包含被修饰成起造影剂(contrast agent)作用的核酸亲和配体或肽亲和配体。

在本发明的另一个优选实施方案中，所述组合物包含对PDE4D7表达产物特异性的寡核苷酸集合、对PDE4D7表达产物特异性的探针、对PDE4D7表达产物或蛋白特异性的适体、对PDE4D7蛋白特异性的抗体和/或对PDE4D7蛋白特异性的抗体变体。

在另一个方面，本发明涉及PDE4D7作为用于诊断、检测、监测或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的标志物的应用。

在另一个方面，本发明涉及用于检测、诊断、监测或预测前列腺癌或前列腺癌的进展的方法，所述方法包括测定PDE4D7的水平的步骤。

在另一个方面，本发明涉及用于诊断、监测或预测激素-抗性的前列腺癌或向激素-抗性的前列腺癌的进展的方法，其中所述方法会辨别激素-敏感的和激素-抗性的前列腺癌，所述方法包括下述步骤：

(a)测定样品中PDE4D7的水平；

(b)测定样品中参照基因的表达水平；

(c)将测得的PDE4D7表达水平标准化成参照基因的表达；和