[发明专利]17β-烷基-17α-氧基-雌三烯

说明书

本发明涉及17β-烷基-17α-氧基-雌三烯、它们的制备方法、所述17β-烷基-17α-氧基-雌三烯用于制备药物的用途，以及包含这些化合物的药物制剂。

本发明的化合物具有抗雌激素作用，即这些物质对雌激素发挥抑制作用。对这样的物质已有大量记载。

例如，从EP 0138504B1中已知具有抗雌激素作用的化合物。这些化合物基本上是雌-1，3，5(10)-三烯衍生物，其在3-位被羟基或烷氧基等取代，在17α-位被羟基取代，且在17β-位被氢或烷基等取代。此外，这些化合物在7α-位还具有烷基侧链，该侧链可以是部分氟代的，并且可被酰氨基、氨基、胺N-氧化物、氧基、巯基(sulphanyl)、亚磺酰基和/或磺酰基基团等中断。

WO 99/33855A1记载了11β-卤代-7α-取代的雌-1，3，5(10)-三烯，其可在3-位和17-位具有羟基基团。该7α-侧链是部分氟代的，任选地不饱和的烃链，该烃链被胺氮原子或被巯基、亚磺酰基或磺酰基基团中断。

其它化合物在WO 98/07740A1中有述。这些化合物是被取代的7α-(ξ-氨基烷基)雌-1，3，5(10)-三烯。在3-位，这些化合物优选地具有羟基、甲氧基或乙酰氧基基团，并且在17β-位和/或17α-位，它们优选地具有甲基或三氟甲基基团。11β-位优选地被氟原子占据，并且7α-位被烷基侧链占据，该烷基侧链在末端是至少部分氟代的，并且被胺氮原子和被巯基、亚磺酰基或磺酰基基团中断。

WO 97/45441A1公开了7α-(5-甲基氨基戊基)雌-1，3，5(10)-三烯，其在3-位和17α-位具有羟基基团。17β-位可被甲基或乙炔基基团占据。此外，所述雌三烯骨架的2-位还可被氟原子取代。

已发现，在给药时，这些已知化合物形成各种高生物活性的代谢物。这些代谢物的形成导致不期望的作用，并由此产生不可控的活性谱(activity spectrum)。具体而言，由于自发形成这些代谢物，因而可能出现副作用，或者期望的主要作用(抗雌激素作用)变得不可控。此外，这些已知化合物在口服给药时的相容性不令人满意。具体而言，已发现这些已知化合物促进肺泡巨噬细胞的积聚。

现有技术的所有抗雌激素的共同点是不令人满意的口服生物利用度。此外，现有技术的抗雌激素与细胞色素P450氧化酶相互作用。

与本发明化合物结构上最接近的现有技术化合物是WO 03/045972的化合物，其与本发明的化合物的不同之处在于，在17位上的不同于氢的基团不是在α-位而是在β-位上与雌三烯骨架相连，并且也在17位上相连的含氧基团不是在β-位而是在α-位上与雌三烯骨架相连。

迄今，现有技术偏离17β-烷基-17α-氧基-雌三烯，是因为许多迹象表明这些化合物对雌激素受体不具有高亲和性，因此预期既不具有雌激素效应也不具有抗雌激素效应(J.Med.Chem.1979，22(12)，1538ff.)。即使本领域技术人员对此不予考虑，他在发现17β-烷基-17α-氧基-雌三烯的合成路线上仍然存在问题，因为现有技术仅记载了复杂且前景渺茫的路线。

基于此现有技术，本发明的目的是提供另外的抗雌激素化合物，其形成极低生物活性(如果有生物活性的话)的代谢物。此外，在口服给药时，所寻求的化合物应具有改善的生物利用度，由此减轻患者的压力。这提高患者的顺应性。

摒弃本领域技术人员的已有认识，已令人惊讶地发现，本发明的17β-烷基-17α-氧基-雌三烯具有抗雌激素性质和显著改善的生物利用度。这是预料不到的。

通过通式(I)的17β-烷基-17α-氧基-雌三烯和它们的对映体和非对映体、它们的盐、溶剂合物和所述溶剂合物的盐实现本发明的目的，

其中

Hal表示在11β-位与雌三烯骨架相连的氟或氯；且

R¹、R²和R⁴彼此独立地表示氢、氟、氯或溴，且

R³表示氢或C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷酰基基团，且

R¹⁷’表示氢或C₁-C₄-烷基或C₁-C₄-烷酰基基团，