[发明专利]1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑及其衍生物以及所需镁中间体的制备方法

说明书

发明领域

本发明涉及1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备方法。

特别地，本发明涉及下述式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备方法，所述化合物用于随后根据下式(I)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备方法中。

现有技术

欧洲专利EP-B-0 382 276描述了一些具有止痛活性的式(A)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑衍生物：

其中

R和R′可以相同或不同，为H或C_1-5烷基，和

R″为H或C_1-4烷基，

当R″为H时，可能与药学可接受的有机碱或无机碱形成所述化合物的盐形式。

此外，欧洲专利EP-B-0 510 748在另一方面描述了上述衍生物在制备有效地治疗自身免疫疾病的药物组合物中的用途。

除此之外，文件EP-B1-0 858 337描述了包含其中R＝R′＝CH₃和R″＝H的式(A)的化合物和免疫抑制剂的药物组合物。

欧洲专利EP-B-1 005 332描述了所述衍生物在制备有效地治疗源自MCP-1生成的病症的药物组合物中的用途。

最后，国际专利申请WO 2008/061671描述了式(A)的化合物用于降低甘油三酯、胆固醇和葡萄糖的血液水平的用途。

在上述专利EP-B-0 382 276中描述了式(A)的化合物的多种制备方法。

在专利EP-B-0 382 276中描述的方法将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备作为关键点，从前述化合物可以经由三种不同的反应路线获得式(A)的化合物。

第一种反应路线将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成相应乙醇化物，然后，将其与X-CRR′-COOR″反应，其中X为选自卤素、亚芳基SO₂-O-或亚烷基-SO₂-O-的离去基团，得到式(A)的化合物。

第二种反应路线将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成相应的3-卤代甲基衍生物，其随后与式MeO-CRR′-COOR″的乙醇化物反应，其中Me为碱金属，得到式(A)的化合物。

第三种反应路线在碱性基质(alkaline base)比如氢氧化钠的存在下，使1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑与氯仿和式O＝CRR′的酮反应，得到其中R″为氢的式(A)的化合物。

通过用合适的还原剂例如氢化铝锂(LiAlH₄)还原相应3-羧酸，按照在专利EP-B-0 382 276中描述的方法进行关键中间体1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备。

发明简述

本申请人发现本领域已知的合成方法和在上述专利EP-B-0 382276中描述的合成方法具有许多缺点。

首先，1-苄基-1(H)-吲唑-3-羧酸不是可以市售容易获得的产品，相反地极其昂贵。特别地，几乎没有供应商，在文献中描述的合成路线提供了相应1(H)-吲唑-3-羧酸的苄化，其也非常昂贵，且不易于获得。其次，还原1-苄基-1(H)-吲唑-3-羧酸以获得1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑是采用高稀释因子进行的。

此外，第二种反应路线使用亚硫酰氯将1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑转化成相应3-氯甲基衍生物。亚硫酰氯是一种高毒性物质，在工业方法中使用该物质会引起相当大的安全和管理问题。

最后，第三种反应路线(Bargellini反应)显示了如下工业缺点：产率低(小于50％)，产生有毒的可燃气体一氧化碳，产生工业上很难控制的显著发热现象(Davis等人，Synthesis，12，(2004)，1959-1962)。除此之外，Bargellini反应具有在由苯酚而非脂肪族醇合成醚中的较好应用(US 3,262,850；Cvetovich等人，J.Org.Chem.，(2005)，70，8560-8563)。

因此，本申请人考虑了开发能够克服上述缺点的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的新制备方法以获得式(A)化合物的问题。特别地，本申请人将所述问题扩展到具有下式(II)的1-苄基-3-羟甲基-1H-吲唑的制备方法。

以便获得具有下式(I)的化合物

其中取代基R₁至R₁₂具有如下详细说明和权利要求书中显示的含义。