[发明专利]制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的新方法

说明书

本发明涉及制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的方法。

EP-A-0539588和WO 2007/115644中公开了某些取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物可作为杀虫的化合物。它们可以通过多种方法制备。

因此，例如，杂环化合物(Heterocycles)Vol.27，No.8，第1907-1923页(1988)和EP-A-0539588描述了烯胺羰基化合物(3)可由无水季酮酸(tetronic acid)(1)和胺(2)制备，如反应路线1所示。然而，由于无水季酮酸(1)不能经济地制备，该方法不太适合工业生产烯胺羰基化合物。

反应路线1：

迄今为止季酮酸还不能够大量地商业获得，因此它必需利用上述方法，从乙酰乙酸乙酯出发通过溴化和后续的氢化来制备(参见合成通讯(Synthetic Communication)，11(5)，第385-390页(1981))。季酮酸的产率相对较低(通常低于40％)和季酮酸必需无水的条件导致了高成本。

制备季酮酸的另一种方法描述于瑞士专利申请503722。4-氯乙酰乙酸乙酯与芳香胺反应得到3-芳基氨基巴豆酸内酯(3-arylaminocrotonolactone)，随后经矿物酸处理而释放出季酮酸。仅可通过在高度真空下蒸馏来分离季酮酸，其不利于该方法的工业应用。

EP-A-0153615同样描述了多级制备季酮酸的方法，其起始物为2，4-二氯乙酰乙酸乙酯，不太适用于工业生产。该方法需要多个复杂的阶段，且得到65％的相对中等产率的所需季酮酸。

制备季酮酸的另一种方法以丙二酸酯和氯乙酰氯化物为起始物，公开于J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1972)，9/10，1225-1231。该方法得到了所需的目标化合物，但产率仅为43％。

四面体快报(Tetrahedron Letters)，No.31，第2683-2684页(1974)还描述了季酮酸的制备，其在反应路线2中得以重制。所用的起始原料为丁炔二酸二甲酯。

反应路线2：

该方法的不足在于仅30％的低总产率，且使用昂贵的起始原料，例如氢化铝锂(LiAlH₄)。

以季酮酸为起始物，制备在氮上取代的4-氨基-2(5H)-呋喃酮的方法描述于杂环化合物(Heterocycles)，Vol.27，No.8，1988，1907-1923。该方法以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始物，与相应的胺反应，该反应在一个步骤中实施得到氨基呋喃。将冰醋酸和胺一起加入到4-氯乙酰乙酸乙酯的苯溶液中，将所得混合物回流几小时。该合成中4-甲氨基-2(5H)-呋喃酮的产率仅为40％。

制备取代的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的另一种方法描述于Mowafak等杂环化学杂志(J.Heterocyclic Chem.)，21，1753-1754(1984)。该方法以甲基4-羟基乙酰乙酸内酯(methyl tetronate)为起始物，通过与胺反应制备所需化合物。甲基4-羟基乙酰乙酸内酯的制备是在干燥溶剂中通过多级合成，并使用昂贵的化学品，例如4-溴-3-甲氧基丁-3-烯甲酸酯，因此该方法不利于工业化。

EP-A-0123095公开一种方法，其中4-羟基乙酰乙酰胺(tetronamide)由3-氨基-4-乙酰氧基巴豆酯(3-amino-4-acetoxycrotonic ester)制备。然而，起始原料3-氨基-4-乙酰氧基巴豆酯昂贵，因此只能通过昂贵的步骤制备，以致于这种合成也非常不适用于工业生产。

WO 2007/115644描述了具体的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯的制备，例如4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基](3，3-二氯丙-2-烯-1-基)氨基]呋喃-2(5H)-酮的制备，通过将4-[[(6-氯吡啶-3-基)甲基]氨基]呋喃-2(5H)-酮与3-溴-1，1-二氯丙-1-烯反应，或将4-[((2-氟乙基)氨基]呋喃-2(5H)-酮与2-氯-5-氯甲基吡啶反应。这些反应优选地用锂或钠的氢化物实现。同样，这些底物非常昂贵，出于安全原因，操作很困难。

因此，基于这些现有技术，本发明的目的是提供一种制备4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物的方法，其可以容易且经济地实施，使得该方法还可以用于工业化生产4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物，并得到高产率和足够纯度的4-氨基丁-2-烯羟酸内酯化合物，从而无需复杂的纯化方法。