[发明专利]生长激素多肽及其制备和使用方法

权利要求书

1.一种融合蛋白，其由生长激素(GH)序列和与所述GH序列连接的一个延伸的重组多肽(XTEN)组成，其中所述GH序列选自SEQID NO:1的人生长激素，并且其中所述XTEN由SEQ ID NO.74或SEQ ID NO.75的2-913位的氨基酸的序列组成。

2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其序列为SEQ ID NO.695。

3.根据权利要求1所述的融合蛋白，其序列由SEQ ID NO.697的2-1105位组成。

4.融合蛋白，其序列由SEQ ID NO:757的2-1251位的氨基酸组成。

5.根据权利要求4所述的融合蛋白，其中所述融合蛋白由SEQID NO:758的核酸编码。

6.一种药物组合物，其包含根据前述权利要求任一项所述的融合蛋白和药学上可接受的载体。

7.一种药物组合物，其包含如权利要求1-5之一所述的融合蛋白和药学上可接受的载体，其中所述组合物施用于受试者产生与给药前的IGF-1浓度相比提高的IGF-1浓度。

8.核酸，其中所述核酸的序列为SEQ ID NO:758。

9.一种制备融合蛋白的方法，所述融合蛋白包含与一个或多个延伸的重组多肽(XTEN)融合的生长激素(GH)，所述方法包括：

(a)提供包含权利要求8所述的重组多核苷酸分子的宿主细胞；

(b)在允许所述融合蛋白表达的条件下培养所述宿主细胞；和

(c)回收所述融合蛋白。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述宿主细胞是原核细胞。

11.根据权利要求9所述的方法，其中所述融合蛋白以可溶的形式从所述宿主细胞的细胞质中回收。

12.通过权利要求9所述的方法制备的融合蛋白，其中所述重组多核苷酸分子的序列为SEQ ID NO:758。

13.一种核酸，其编码根据权利要求1-4任一项所述的融合蛋白的核苷酸序列或其互补体。

14.一种表达载体，其包含根据权利要求8或13所述的核酸。

15.一种分离的宿主细胞，其包含根据权利要求8或13所述的核酸。

16.根据权利要求1-5和12任一项所述的融合蛋白在制备用于治疗受试者的生长激素相关病症的药物中的用途。

17.根据权利要求16所述的用途，其中所述生长激素相关病症选自生长激素缺乏、特纳综合征、普瑞德威利综合征、慢性肾衰竭、子宫内生长迟缓、特发性身材矮小、AIDS消瘦、肥胖、多发性硬化、纤维肌痛、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肌营养不良症、低肌肉质量和骨质疏松症、心肌缺血、低骨密度。

18.根据权利要求16所述的用途，其中所述融合蛋白的特征在于，使用治疗有效剂量方案施用的所述融合蛋白的两次或多次连续剂量施用给受试者导致与使用针对GH确立的治疗有效剂量方案施用的缺少所述XTEN的相应生长激素相比，所述融合蛋白的血药水平的连续C_max峰和/或C_min谷之间时间增加。

19.根据权利要求16所述的用途，其中所述融合蛋白的特征在于：

(i)与以另外等同的剂量方案施用给受试者的缺少所述XTEN的相应生长激素相比，将较小摩尔量的所述融合蛋白施用给受试者，并且所述融合蛋白达到与缺少所述XTEN的相应生长激素相当的治疗效应；或

(ii)与使用另外等同的摩尔剂量施用给受试者的缺少所述XTEN的相应生长激素相比，所述融合蛋白以较低频率施用给受试者，并且所述融合蛋白达到与缺少所述XTEN的相应生长激素相当的治疗效应。

20.根据权利要求16所述的用途，其中所述治疗效应是选自以下的测量参数：IGF-1浓度、IGFBP3浓度、身高速度、瘦体重、全身脂肪、躯干脂肪、对胰岛素挑战的应答、软骨细胞分裂速率、软骨细胞数目、骨密度、骨生长和骺板宽度增加。