[发明专利]5’-甲硫腺苷的神经保护特性

说明书

技术领域

本发明适用神经、精神疾病以及老化的治疗剂领域。具体地，其涉及小分子5’甲硫腺苷的神经保护效应。

背景技术

老化、神经和精神疾病引起神经细胞的死亡和损伤。常见和相关的对神经系统的损伤主要包括神经变性、缺血、炎症、免疫应答、创伤和癌症。因为这些疾病，神经细胞在数分钟或数小时内死亡，或者以受损状态从这种最初的损伤中存活下来，所述受损状态引发神经变性，最终同样导致细胞死亡。

考虑到神经系统在基本运动技能和感觉方面的重要性，人们有兴趣寻找保护神经系统的治疗性方法。

神经保护旨在防护、恢复、治愈或再生神经系统及其细胞、结构和功能(Vajda et al.2002，J Clin Neurosci 9：4-8)。神经保护的一个目标是防止或最小化对神经系统的初始损伤效应，或者防止或最小化引起轴突、神经元、突触和树突损伤的内源和外源毒性过程的后果。

治疗策略一般基于单个被提出的损伤因子的调节。尽管这样的治疗在高度受限的动物模型中显示是有利的，但它们不大可能在更复杂的人类疾病中被证明有效，所述人类疾病涉及在遗传上不同的人群中更多变的损伤严重性(Faden and Stoica 2007，Arch Neurol.；64：794-800)。重要的是，由于推测的神经元死亡机制都是复杂而多变的，例如氧化应激、线粒体机能障碍、蛋白质聚集、凋亡和炎症(Youdim et al.2005，TIPS 26：27-35)，因此需要对多种损伤机制具有多潜力效应的单个化合物。

目前研究的一些神经保护药物包括以下几类：抗炎剂、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)拮抗剂、地塞比诺(dexanabinol)、钠通道阻断剂、促甲状腺激素释放激素(TRH)、生长因子、糖皮质激素、咖啡醇(caffeinol)、阿片样物质拮抗剂、凋亡抑制剂、自由基捕获剂/清除剂、红细胞生成素、钙通道阻断剂、硫酸镁、抑制素。

这些药剂限制次级生物化学损伤和细胞死亡的能力已在多种中风、头部损伤和脊髓损伤的动物模型中很好地确定，但是这样的神经保护治疗策略在人类损伤中的结果令人失望(Faden and Stoica 2007，Arch Neurol.；64：794-800)。因此，一直需要提供具有神经保护特性的药物，其优选地具有多潜力效应。

5’-甲硫腺苷(MTA)是在多胺精胺和亚精胺的合成过程中由S-腺苷甲硫氨酸(SAM)产生的亲脂含硫腺嘌呤核苷。MTA由于其较小的体积和亲水特性，是一种适于口服制剂的药物。

MTA被描述为通过以下机制具有免疫调节活性：抑制促炎基因和细胞因子(干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和诱导型一氧化氮合酶)的产生并增加抗炎细胞因子(白细胞介素-10)的产生；并且逆转脑自身免疫疾病；从而表明对多发性硬化和其他自身免疫疾病有益(Moreno et al.Diss.Abstr.Int.，C 2007，68(1)，111；Ann Neurol 2006；60：323-334)。在这方面，WO2006097547公开了MTA用于预防和/或治疗自身免疫疾病，例如多发性硬化(MS)，以及用于预防和/或治疗移植排斥。此外，US 4,454,122(Bioresearch S.r.l.)公开了MTA用作抗炎、退烧和镇痛化合物。

在Kang等(Zhongguo Shenjing Kexue Zazhi 1999，15(4)，289-296；Yike Daxue Xuebao 1999，26(5)，318-320)的两个研究中，已经提出MTA能够部分地抑制反应性星形细胞增多(astrogliosis，astrocytosis)。星形细胞增多是星形细胞由于邻近神经元的破坏(一般是由于血糖过低或氧缺乏(组织缺氧))而发生的数目异常地增多。星形细胞增多是肌萎缩性侧索硬化症(ALS)中的重要病理表现。

EP 526866(Bioresearch S.p.A.)公开了腺苷化合物适于用于治疗多种缺血病症，例如脑或心肌缺血的病症，或者用于任何类型的器官或组织的缺血。

在Avila等(Int J Biochem Cell Biol.2004；36(11)：2125-30)的综述中，作者提出MTA能够以很多方式影响细胞过程，影响细胞的多种关键应答，包括调节基因表达、增殖、分化和凋亡。考虑到在肝脏损伤和癌症中的一些现象，他们提出MTA的治疗潜力。