[发明专利]无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀的联合疗法

说明书

本发明涉及无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀用于治疗癌症的联合疗法。

发明背景

无岩藻糖基化的抗体

单克隆抗体的细胞介导的效应器功能可以通过工程化改造其寡糖组分来增强，如记载于P.等，Nature Biotechnol.17(1999)176-180及US 6,602,684的。IgG1型抗体(即在癌症免疫疗法中最常使用的抗体)是在每个CH2域中的Asn297处具有保守的N连接的糖基化位点的糖蛋白。附着于Asn297的两个复合双触角寡糖掩埋于各CH2域间，与多肽主链形成广泛的接触，并且其存在对于抗体介导效应器功能诸如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)是至关重要的(Lifely，M.R.等，Glycobiology 5(1995)813-822；Jefferis，R.等，Immunol.Rev.163(1998)59-76；Wright，A和Morrison，S.L.，Trends Biotechnol.15(1997)26-32)。P.等.Nature Biotechnol.17(1999)176-180和WO99/154342显示了β(1，4)-N-乙酰葡糖胺转移酶III(“GnTIII”)(一种催化两分型寡糖形成的糖基转移酶)在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的过表达显著提高抗体的体外ADCC活性。N297碳水化合物的组成变化或其消除也影响Fc结合FcγR和C1q(P.等，Nature Biotechnol.17(1999)176-180；Davies，J.等，Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294；Mimura，Y.等，J.Biol.Chem.276(2001)45539-45547；Radaev，S.等，J.Biol.Chem.276(2001)16478-16483；Shields，R.L.等，J.Biol.Chem.276(2001)6591-6604；Shields，R.L.等，J.Biol.Chem.277(2002)26733-26740；Simmons，L.C.等，J.Immunol.Methods 263(2002)133-147)。

已经报告了讨论无岩藻糖基化的和岩藻糖基化的抗体(包括抗CD20抗体)的活性的研究(例如Iida，S.等，Clin.Cancer Res.12(2006)2879-2887；Natsume，A.等，J.Immunol.Methods 306(2005)93-103；Satoh，M.等，Expert Opin.Biol.Ther.6(2006)1161-1173；Kanda，Y.等，Biotechnol.Bioeng.94(2004)680-688；Davies，J.等，Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294。

CD20和抗CD20抗体

CD20分子(又称作人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种已经广泛描述的位于前B和成熟B淋巴细胞上的疏水性跨膜蛋白(Valentine，M.A.等，J.Biol.Chem.264(1989)11282-11287；及Einfeld，D.A.等，EMBO J.7(1988)711-717；Tedder，T.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1988)208-12；Stamenkovic，I.等，J.Exp.Med.167(1988)1975-80；Tedder，T.F.等，J.Immunol.142(1989)2560-8)。CD20在大于90％的B细胞非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson，K.C.等，Blood 63(1984)1424-1433))，但是在造血干细胞、原B细胞、正常的浆细胞、或其它正常的组织上没有找到(Tedder，T.F.等，J，Immunol.135(2)(1985)973-979)。

存在着在其CD20结合模式和生物学活性方面显著不同的两种不同类型的抗CD20抗体(Cragg，M.S.等，Blood 103(2004)2738-2743；及Cragg，M.S.等，Blood 101(2003)1045-1051)。I型抗体，如例如利妥昔单抗(rituximab)在补体介导的细胞毒性中是有力的，而II型抗体，如例如托西莫单抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗体经由不依赖于胱天蛋白酶的凋亡及伴随的磷脂酰丝氨酸暴露而有效启动靶细胞死亡。