[发明专利]非布索坦的晶形

说明书

发明领域

本发明包括2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲噻唑-5-甲酸的晶形(crystalline form)。

发明背景

具有下式的非布索坦-2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲噻唑-5-甲酸，

为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，其为痛风患者的高尿酸血症的长期治疗所需。非布索坦不推荐用于治疗无症状性高尿酸血症。非布索坦以片剂形式给药，以的名称销售于美国和欧盟。

PCT公开号WO 1992/109279描述了非布索坦。PCT公开号WO 1999/065885、PCT公开号WO 2003/082279、PCT公开号WO 2008/067773、CN 100546985、CN 101139325、CN 101085761、CN 101412700、CN 101386605、CN 101648926、CN 101671314、CN 101684107和Hetrocycles，47，2，857-864描述了包括A、B、C、D、G、H、I、J、K和M形式(form)的非布索坦晶形，以及非晶形式。

本发明涉及非布索坦-2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲噻唑-5-甲酸的固态物理性质。这些性质可通过控制获得固态2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲噻唑-5-甲酸的条件而影响。

多形性(不同晶形的出现)是一些分子和分子络合物的性质。单个分子可产生多种多形体，所述多形体具有不同晶体结构和物理性质如熔点、热性能(例如由热重分析-“TGA”，或差示扫描量热法-“DSC”测量)、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种或多种这些技术可用来区分化合物的不同的多形性形式。

发现药学产品的新的多形性形式和溶剂化物可提供具有期望的加工性质的材料，所述性质如易处理、易加工、储存稳定性、易提纯或作为促进转化为其它多形性形式的期望的中间体晶形。药学上有用的化合物的新的多形性形式和溶剂化物也可提供机会以改进药学产品的性能特征。它扩大了制剂科学家为了制剂最佳化而可用的全部材料，例如通过提供具有不同性质(例如更好的加工或处理特征、改进的溶解情况(profile)或改进的贮藏期限)的产品。至少因这些理由，需要非布索坦另外的多形体。

发明内容

在一个实施方案中，本发明包括称为形式F1的结晶非布索坦。形式F1可由选自以下的数据表征：在5.8°、6.8°、8.1°、11.8°和17.4°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图1描绘的XRPD图案；在123.8、163.1和168.5±0.2ppm有信号的固态¹³C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为23.4、62.7和68.1±0.1ppm的固态¹³C NMR光谱；基本如图2或3描绘的固态¹³C NMR光谱；和它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明包括称为形式F2的结晶非布索坦。形式F2可由选自以下的数据表征：在3.0°、5.9°、8.8°、11.8°和12.5°±0.2°2θ有峰的粉末XRD图案；基本如图4或图5描绘的XRPD图案；在112.3、163.9、168.8±0.2ppm有信号的固态¹³C NMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.5、63.1和68.0±0.1ppm的固态¹³CNMR光谱；基本如图6或7描绘的固态¹³C NMR光谱；和它们的组合。

在另一个实施方案中，本发明包括称为形式F10的结晶非布索坦。形式F10可由选自以下的数据表征：在6.7°、7.7°、12.8°、13.3°和20.0°±0.2°2θ有峰的X射线粉末衍射图案；基本如图8描绘的X射线粉末衍射图案；在112.7、125.7、132.4和168.3±0.2ppm有信号的固态¹³CNMR光谱；在100至180ppm的化学位移范围内在呈现最低化学位移的信号和另一个信号之间的化学位移差为11.7、24.7、31.4和67.3±0.1ppm的固态¹³C NMR光谱；基本如图9或10描绘的固态¹³C NMR光谱；和它们的组合。