[发明专利]N-乙酰半胱氨酸组合物以及改善对乙酰氨基酚的治疗效能的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月15日提交的美国临时申请No.61/225,679的优先权益，该美国申请的全部内容通过引用结合在本文中。

发明领域

本发明涉及用于改善对乙酰氨基酚制剂的效能的组合物，其包含治疗效能改善量的N-乙酰半胱氨酸和单位剂量的对乙酰氨基酚，以及涉及此类组合物关于镇痛和解热应用的用途，由此所述组合物的制剂能够提高以标准剂量施用时对乙酰氨基酚的治疗效能，并且能够使低于标准剂量的对乙酰氨基酚的施用达到与在标准对乙酰氨基酚剂量下获得的效能等同的效能。

背景技术

在过去的30年中，呈现为各种制剂的对乙酰氨基酚成为了全球销量最大的非处方药(OTC)。除了含对乙酰氨基酚的其他制剂之外，它目前在北美构成35％的镇痛药市场。在同一时期，对乙酰氨基酚过量也已经成为最常见的药物中毒，并导致比任何其他药物更多的急诊就医。它也是美国肝衰竭的首要原因，在对三级护理中心的普查中占所有病例的39％。这给提供专门的医疗服务的医疗系统带来了压力，并且产生了严重的经济后果。

最初并不认为对乙酰氨基酚在以推荐剂量使用时会存在毒性风险。然而，更多的最新研究证明了推荐剂量在健康个体或患有疾病或具有其他导致谷胱甘肽(GSH)耗竭的状况的人体中的显著毒性。已经在众多疾病史中记录了这种GSH缺乏。患有GSH缺乏的人潜在地处于在推荐剂量水平内的对乙酰氨基酚剂量下的更大的对乙酰氨基酚毒性风险之下。

对乙酰氨基酚毒性和谷胱甘肽缺乏

N-乙酰-对-氨基苯酚(“APAP”，“对乙酰氨基酚”或“扑热息痛”)在胃和十二指肠中被迅速吸收，并在摄取后的大约1至2小时达到峰值水平。它具有0.9-1.0L/kg的分布容积，并结合到红细胞上，但仅轻微地结合到蛋白质上。APAP降解在肝脏中通过几种机制发生。APAP可以经历葡糖苷酸化或硫化以形成无毒的亲水代谢物，这些代谢物经肾排出，而细胞色素P-450途径的CYP2E1、CYP1A2和CYP3A4亚科将APAP的残余物代谢成N-乙酰对苯醌亚胺(“NAPQI”)。NAPQI随后与还原型GSH结合，以形成同样也经肾排出的无毒硫醚氨酸(图1)。每种途径的利用程度取决于几个因素，包括个体的年龄以及肝功能不良的存在和程度。

一旦这三种解毒途径变得超负荷且存在的NAPQI超过还原GSH储备，对乙酰氨基酚毒性就会形成。在对乙酰氨基酚过量的状况下，GSH储备变得被完全消耗，从而超出肝脏解毒NAPQI的能力。剩余的未结合的NAPQI随后结合到肝细胞的蛋白质上，这导致小叶中心性肝坏死。另外，GSH耗竭使得肝细胞(和其他细胞)对细胞因子的攻击表现得更加敏感，所述细胞因子依照因超出解毒NAPQI的能力而随之引发的情况可以在肝脏和其他地方产生。

肝脏需要还原形态的GSH，以实现彻底、无毒地清除对乙酰氨基酚。还原型GSH构成位于体内的胞内谷胱甘肽的大半。氧化型GSH(GSSG)是在正常的氧化代谢期间形成的。它也在细胞经受氧化应激或通过结合到GSH上而解毒的外毒素时形成。GSSG和GSH结合物被迅速地从细胞释放并从身体排出；相对较少的GSSG再生成为GSH。通常通过HPLC或质谱分析法将GSH水平测定为从循环的红细胞还原并提取的总GSH(或分别为红细胞GSH和GSSG)。

还原GSH的补给需要外源性巯基供给，这通常通过摄取蛋白质或其他形式中的半胱氨酸、胱氨酸或者甲硫氨酸来获得。它也可以通过摄取用于治疗由对乙酰氨基酚过量引起的GSH缺乏的NAC来获取，因为NAC在肝脏的首过代谢期间被迅速转化为半胱氨酸。

还原GSH的储备极大地受营养状况、某些疾病状态的存在以及暴露于氧化应激源和通过与GSH结合而解毒的分子的影响。已经表明，病毒感染、细菌感染和真菌感染、营养不良、长期酒精摄入和急性酒精摄入、糖尿病、某些代谢病以及服用氧化性药物均会使GSH减少。

表1是已经证明了其中存在GSH缺乏的非全面的疾病列表。

表1.已经证明存在GSH缺乏的疾病