[发明专利]安全的去氨加压素给药

说明书

相关申请的引用

本申请基于并要求2009年6月18日提交的美国临时申请61/268,954的优先权，其全部公开内容通过引证的方式纳入本文。

技术领域

本发明涉及用于鼻内给予去氨加压素以便在患者体内诱导抗利尿作用（例如排泄延缓）同时使所述患者患低钠血症的可能性最小化的组合物和装置。

背景技术

去氨加压素（1-去氨基-8-D-精氨酸加压素，）是加压素类似物。与加压素相比，去氨加压素具有降低的血管加压活性并且增加的抗利尿活性，并且与加压素不同，去氨加压素不会对血压调节造成不利影响。这使得去氨加压素可以在临床上用于抗利尿而不造成血压明显增加。去氨加压素可以乙酸盐的形式市售获得并且通常被开处方用于原发性夜间遗尿症（PNE）和中枢性尿崩症。

去氨加压素是一种小肽并且特征是生物利用度差。为治疗严重疾病例如颅性尿崩症，去氨加压素可静脉内或皮下给予，基本上是100%可生物利用的途径。当以口服、舌下和鼻喷雾给药的市售剂型摄取时，生物利用度较差。口服剂量（丸剂）具有远低于百分之一的生物利用度，产生取决于许多因素的多个药物血液浓度，并产生通常持续时间不确定的抗利尿作用。还已提出了经颊粘膜和经皮的去氨加压素给药。鼻内剂型已经被许可用于治疗PNE，但是目前已宣布所述市售可得的产品（Minirin^TM）用于此用途时不安全。

低钠血症是一种其中血浆中的钠浓度过低（例如，低于约135mmol/L）的病症。严重的低钠血症可引起电解质异常，其可导致心律失常、心脏病发作、癫痫发作或中风。当被给予去氨加压素治疗的患者肾中的水通道被去氨加压素激活并且所述患者消耗水性液体时，所述患者出现低钠状态。这可——但不总是——引起血液克分子渗透压浓度降低、钠浓度降低，和随后的神经损伤。使用去氨加压素方案的一些患者在长期顺利服用该药物后突然显示出低钠血症。其他人在治疗方案的极早阶段就产生所述病症。简言之，低钠血症的发生在很大程度上被认为是抗利尿的去氨加压素疗法的随机副作用，其仅能通过在药物发生作用时避免流体摄入才可避免。

近来低钠血症所致的死亡已被归因于在去氨加压素的影响下同时过度摄取水。由于这些经验，美国食品药品监督管理局近来已经警告医师应该缩减去氨加压素的使用，去氨加压素不再被标明为适用于某些病症（例如原发性夜间遗尿症（PNE）），并且已将该药物“黑框标注”（Black Boxed）。最近的警告称“某些患者，包括以用于原发性夜间遗尿症（PNE）的[去氨加压素乙酸盐]鼻内制剂治疗过的儿童，具有发生可导致癫痫发作或死亡的严重低钠血症的风险”。

目前，对用于治疗PNE的鼻内给予的去氨加压素的核准标签标明所述制剂的生物利用度为3-5%并且建议每天给药10-40微克。用于PNE的去氨加压素的常用鼻内剂量（20μg,每个鼻孔10μg）所达到的平均最大血浆/血清浓度（C_max）为至少约20-30pg/ml，基于3-5%生物利用度的6至10倍范围计。虽然当用于这些临床适应症时，现有的去氨加压素的制剂已被证实对于许多患者是足够的，但是变化的药效和偶然的低钠血症事件仍然是与上述变化性有关的问题。

美国专利7,405,203公开了抗利尿治疗方法和去氨加压素剂型。其公开了用于在人体内活化去氨加压素的抗利尿作用的阈值血浆浓度非常低，低于约1.0pg/ml，并且部分基于该观察结果，所述专利提出所述用途并教导如何制备和使用新型低剂量去氨加压素剂型，所述剂型可基本避免所述随机的且不可预测的低钠血症发作。这是通过给予极低剂量的药物而实现的，所述剂量足以将血液中的去氨加压素浓度提高至仅略高于其阈值（例如，约0.5pg/ml），所述浓度为约1.0至约10，并且在一些患者中可能高达15pg药物/ml血液，但优选不高于约10pg/ml。人们发现该低浓度足以诱导持续时间有限且受控的有效抗利尿作用。因此，去氨加压素在健康人中低的血液浓度和已知的约90+分钟的半衰期，可用于控制所述药物活性的“关闭开关（off switch）”并从而限制抗利尿的持续时间。这非常明显地减少了这样的可能性，即在所述药物具有生理学活性的间隔期间患者饮用足够量液体使得该患者的体内稳态机制被压制并且血钠浓度降至危险水平。