[发明专利]用于治疗流感的化合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年6月26日提交的美国临时申请第61/220,891号的优先权，该美国临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。

背景技术

本发明涉及利用噻唑化物(thiazolide)治疗和预防流感感染的方法和产品。

流感是影响所有年龄组的高度传染性急性呼吸道疾病，仅仅在美国，流感每年导致约36,000人死亡和超过226,000人入院治疗。根据流感病毒的核蛋白质和基质蛋白质中的抗原差异对流感病毒进行分类(A型、B型和C型)，流感病毒是被包裹的负链RNA病毒；A型病毒在临床上是最常见的。A型流感病毒的许多亚型在它们的两种表面糖蛋白(红血球凝集素(“HA”)和神经氨糖酸苷酶(“NA”))上有差异，所述两种表面糖蛋白是保护性免疫应答的主要靶标，并且根据红血球凝集素(用编号H来表示)和神经氨糖酸苷酶(用编号N来表示)的类型对这两种表面糖蛋白进行标记。HA和NA由于抗原漂移和抗原转换而连续变化。已知16个H亚型(或“血清型”)和9个N亚型。

高度致病性A型流感病毒毒株(例如，新的H1N1猪流感)的出现代表了对全球人类健康特别严重的威胁。除了监测和早期诊断之外，对控制新出现的流感毒株所做的努力还在于着力研制有效的疫苗和新型抗病毒药物。

A型流感病毒红血球凝集素是三聚体糖蛋白，基于毒株的类型，所述三聚体糖蛋白在每个亚单元中含有3至9个N连接的糖基化序列肽段(sequon)。HA起初在内质网中合成并将HA核心糖基化为75kDa至79kDa的前体(HA0)，所述前体聚集成非共价连接的同型三聚体。所述三聚体被快速地运输至高尔基(Golgi)复合体并到达质膜，在所述质膜中，HA的插入使新形成的病毒颗粒开始进行组装并成熟。仅仅在插入质膜之前或同时，每个三聚体的亚单元通过蛋白水解作用裂解为两个糖蛋白，HA1和HA2，这两个糖蛋白仍然通过二硫键连接。

发明内容

本发明提供在抗糖类内切酶的消化之前的阶段通过阻断病毒红血球凝集素的成熟来治疗和预防病毒感染的方法。治疗和预防是通过给药式I的化合物或其药学上可接受的盐(单独或与其他药剂联合)进行的。式I的化合物通过新的机理表现出抗病毒活性，所述新的机理为选择性阻断病毒表面蛋白HA成熟，从而减弱细胞内运输以及插入宿主细胞的质膜。初步的结果表明式I的化合物构成了一类新的有效对抗A型流感感染的抗病毒药物。本发明还提供在抗病毒治疗中单独、同时或顺序使用的、作为组合制剂的产品，所述产品含有式I的化合物或其药学上可接受的盐和有效量的其他抗病毒药剂或有效量的免疫刺激剂或有效量的疫苗。

简要说明

本发明涉及通过抑制流感病毒HA成熟，利用式I的噻唑化物治疗和预防流感感染的方法、药物组合物和组合制剂。在根据本发明的组合制剂、药物组合物和治疗方法中，抗病毒药剂可包含1至4种化合物或制剂并且还可包含疫苗和/或免疫刺激剂。

在一种实施方式中，本发明提供或设计了含有治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和另一抗病毒药剂。

在更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和神经氨糖酸苷酶抑制剂。

在另一更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和免疫刺激剂。

在另一更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和PEG化的干扰素。

在另一更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和重组唾液酸酶融合蛋白。

在另一更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和疫苗。

在另一更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和反义寡核苷酸。

在另一更加具体的实施方式中，本发明提供或设计了用于治疗流感的组合，所述组合包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和另一抗病毒药剂，其中，两种药剂基本上同时给药。