[发明专利]作为增溶剂的单萜糖苷类及其组合

说明书

(在非美国的国家中：)根据适用的协定和条约请求2009年6月24日提交日的美国临时专利申请US61/219,973的利益。(在美国：)根据美国的35 U.S.C.§119(e)请求2009年6月24日提交日的美国临时专利申请US61/219,973的利益。

技术领域

本发明涉及新组合物和在一些萜糖苷类作为无毒性天然增溶剂在制备各种药物、农用化学品、化妆品和食品水溶液中的应用。

背景技术

药物溶解度和络合剂

水溶性差是递送药物或其他生物活性化合物的常见阻碍并且是配制新药物产品中的主要挑战。在商品药物的动态水溶性研究中，发现87％在水中具有的溶解度为≥65μg/mL和7％≤20μg/mL(Lipinski，C.等人，Adv.Drug Deliv.Rev.(1997)23：3-25)。药物最低可接受的水溶解度基于1mg/mL临床剂量和平均渗透性约为52μg/mL溶解度(C.A.Lipinski，J Pharm Tox Meth(2000)44：235-249)。制药工业已经使用了各种方法增加药物制剂的水不溶性药物的溶解度。常用的方法是使用一种或多种络合剂(例如环糊精)、共溶剂(例如乙醇、聚乙二醇)、表面活性剂(例如Cremophor EL、Tween 80)、乳化剂(例如卵磷脂、甘油)和脂质体、胶束和纳米混悬技术，可以是它们的单独形式或其组合。在这组中，络合剂在改善水不溶性药物的溶解度中的应用正在增加。络合剂通过形成与药物非共价化学计算量缔合改善水溶解度。目前，制药工业中的主要络合剂是各种形式的环糊精(“CDs”分子量约为1135道尔顿)，其与水不溶性药物形成包合络合物。环糊精包合络合的应用已经成功地增溶了许多不溶性药物，包括抗真菌药伏立康唑和抗精神病药物甲磺酸齐拉西酮，其应用磺丁基醚-β-环糊精作为络合剂。大部分重要的环糊精是母体α-、β-和γ-CD以及两种改性的羟丙基-β-CD和磺丁基醚-β-CD。然而，甚至应用环糊精也具有缺陷。一些这些限制包括约药物分子与CDs的包合容量缺乏相容性、在稀释过程中形成的CD-药物复合物沉淀(例如在胃中)、均匀CDs的潜在毒性和质量控制和达到期望的溶解度效果的络合效率低。因此，在克服或减少这些限制方面优于环糊精的新络合剂对配制药物、化妆品、农业化学品和食品产品而言是需要的。表面活性剂化合物广泛应用于增溶药物化合物，因为表面活性剂具有两亲特性并且可以在水中形成胶束或脂质体。水溶性胶束或脂质体具有可以容纳水不溶性分子的疏水芯，由此改善溶解度。胶束大小可以改变，其中的一些是纳米大小的，称作纳米胶束。表面活性剂基于其亲水性基团的电荷分类：离子型(例如阴离子型、阳离子型)和非离子型表面活性剂。表面活性剂具有许多应用，例如，洗涤剂、乳化剂、化妆品和增溶剂。用于增溶水不溶性药物的一些表面活性剂包括丙二醇、甘油、十二烷基硫酸钠和磷脂。胶束在药物制剂中具有许多优点，但增溶效率已经成为主要阻碍之一。为无毒性的天然成分且优于目前可得到的表面活性剂的新的有效表面活性剂保持了克服局限和促进药物、化妆品、农业化学品和食品产品制剂的希望。

不溶于水的重要化合物

二萜类.紫杉烷类是紫杉属植物(紫杉)例如红豆杉科中太平洋紫杉(短叶红豆杉)产生的二萜类。紫杉烷类包括紫杉醇和多西他赛。紫杉醇是TAXOL药物名称下的抗癌药且多西他赛在TAXOTERE名称下使用(Medicinal Natural Products-A Biosynthetic Approach，1997，John Wiley & Sons，Chichester，England；pp186-188)。紫杉醇是已知的抗癌二萜类生物碱并且不溶于水。紫杉醇的结构如图1J中所示。紫杉醇的治疗溶液目前包含油或无水乙醇或它们两者；或紫杉醇结合清蛋白。这些制剂无一是真水溶液。其他紫杉烷类包括浆果赤霉素III、10-脱乙酰基巴卡丁III、三尖杉宁碱和10-脱乙酰基三尖杉宁碱。这些紫杉烷类的特征在于4-元氧杂环丁烷环和在其结构上的复杂酯侧链。全部的紫杉烷化合物的水溶性都差。(美国专利申请公开号US 2007/0032438)。其他医学上重要、但不溶性或难溶性二萜类包括维生素A酸类(维生素A、视黄醇(维生素A1)、去氢视黄醇(维生素A2)、维A酸、13-顺式-维生素A酸和其他视黄醇衍生物、银杏苦内酯和forsakolin(一种富有希望的治疗青光眼、充血性心力衰竭和支气管哮喘的药物)。