[发明专利]磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于经皮给药的组合物，所述组合物使磷脂酰胆碱能够稳定于水成液中并且使磷脂酰胆碱在皮肤中高度吸收。

背景技术

皮下的脂肪累积与脂肪细胞受损的功能有关；脂肪细胞包含游离脂肪酸和甘油三酯形式的脂肪。已经在脂肪细胞中形成并累积的甘油三酯，通过酶降解还会再次分解为脂肪酸、甘油和/或甘油酯。然而，当由于多种原因(例如不良的激素功能、过于充裕的饮食、失活和老化)脂肪形成和脂肪分解之间的显著不平衡存在于体内时，甘油三酯在脂肪细胞中累积，导致皮下的脂肪累积。因此，产生过重和治疗剂/化妆品问题。

一种方法，其中除去皮下脂肪累积的组合物被直接注射在皮下，已经被应用于治疗皮下脂肪累积或伴有过度脂肪层的肥胖。由Lipostabil(Sanofi-Aventis)代表的磷脂酰胆碱制剂被用于所述目的(专利文献2和3)。然而，该方法已经产生了关于安全以及手术期间疼痛的问题，并且该方法可以说是高风险的方法。此外，在用于此方法的制剂的制备过程中，磷脂酰胆碱与增溶剂(胆汁酸)一起溶解在有机溶剂中，并且在离心和干燥后，它分散在水中从而提供高压下的脂质体。因此，该过程需要复杂并且先进的技术以及大的花费。此外，经皮给药所述组合物也需要物理辅助操作诸如离子电渗疗法。

另一方面，磷脂酰胆碱广泛地用作用于药物产品或化妆品的乳化剂。然而，在所述情况中暂时稳定性也是重要的问题(专利文献1)。

此外，从美丽以及伴有过度脂肪层的肥胖的角度对重量减轻有增长的需求，而磷脂酰胆碱衍生物也被用于此目的。然而，还未发现允许自给药的用于经皮给药的磷脂酰胆碱制剂。

引用列表

专利文献

专利文献1：JP-A-2001-151624

专利文献2：JP-A-2007-509085

专利文献3：JP-A-2007-515439

发明概述

本发明待解决的问题

本发明的目的是制备高纯度磷脂酰胆碱经皮制剂。磷脂酰胆碱的实例包括卵黄-或来源于大豆的磷脂酰胆碱，氢化磷脂酰胆碱，以及溶血磷脂酰胆碱。当以高浓度或长期作为经皮制剂给药磷脂酰胆碱时，考虑到皮肤安全等，选择包含最少杂质的天然产物来源的高纯度磷脂酰胆碱。然而，高纯度磷脂酰胆碱的脂肪酸具有高的碘值并且认为易被氧化等。因此，如何保证高纯度磷脂酰胆碱的稳定性和经皮吸收性已经是待解决的重要问题。

问题的解决方案

为保证高纯度磷脂酰胆碱的稳定性，本发明人已经对磷脂酰胆碱的均相溶液的制备进行了研究。首先，本发明人发现选择多元醇作为磷脂酰胆碱的增溶剂允许磷脂酰胆碱的均相溶液。即，已经发现使用例如作为多元醇的丙二醇和甘油的混合物，使得磷脂酰胆碱的均相溶液的制备成为可能；并且所述均相溶液可以在40℃或以下的温度制备以致不需要加热。

作为对稳定磷脂酰胆碱深入研究的结果，本发明人进一步发现当L-肉碱(其是见于活体内的物质并且像磷脂酰胆碱那样参与脂质代谢并且像磷脂酰胆碱那样在分子中具有两性离子对)的水溶液均匀地分散在磷脂酰胆碱和丙二醇/甘油的混合物中时，磷脂酰胆碱的稳定性可以在不使用抗氧化剂或表面活性剂的条件下显著改善，并且与此同时，磷脂酰胆碱的经皮吸收显著改善。关于该效果的原因，发明人认为磷脂酰胆碱和肉碱的簇离子在溶液中形成，并且簇离子的影响导致提供以上效果。因此，作为深入研究的结果，发明人已经发现大约100nm或以下的胶粒的较小的平均直径使得磷脂酰胆碱的经皮吸收更好。

本发明的组合物仅由亲水溶剂和亲水溶质制备，并且不使用油性组分或表面活性剂。因此，所得的组合物亲于皮肤并且可适应于皮肤。此外，制备所述组合物的方法非常简单，因为仅通过低温下单一的混合步骤就可以完成制备。

此外，预期磷脂酰胆碱和L-肉碱混合物对于重量减轻可以产生协同效应。

基于以上发现，本发明人已经完成了本发明。

本发明的概述描述如下。

(1)一种经皮组合物，其包含磷脂酰胆碱、肉碱、多元醇和水。

(2)根据(1)的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是选自由以下各项组成的组的至少一个：卵黄磷脂酰胆碱、氢化卵黄磷脂酰胆碱、卵黄溶血磷脂酰胆碱、大豆磷脂酰胆碱、氢化大豆磷脂酰胆碱和大豆溶血磷脂酰胆碱。

(3)根据(1)的经皮组合物，其中所述磷脂酰胆碱是卵黄高纯度磷脂酰胆碱。

(4)根据(1)至(3)的经皮组合物，其中所述肉碱是L-肉碱。