[发明专利]新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途

说明书

本发明涉及杂芳族氟代糖苷的结晶水合物。

EP1758914 B1已描述了无定形杂芳族氟代糖苷。这些杂芳族氟代糖苷中的一种为式II化合物：

这些氟代糖苷的结晶水合物在那时不是已知的。本发明目的是提供与EP1758914 B1中描述的那些杂芳族氟代糖苷相比具有改进性质的杂芳族氟代糖苷。另一个目的是提高EP1758914 B1中描述的无定形杂芳族氟代糖苷的贮存稳定性，所述贮存稳定性对于配制药物是至关重要的参数。

所述目的通过提供式I结晶水合物来实现：

其中n具有值2.1至2.5。

优选提供式I结晶水合物，其中n具有值2.25。

通过提供本发明式I结晶水合物，所述活性成分

-较易纯化(例如通过重结晶)；

-可具有药物审批所需要的确定纯度；

-可通过常规方法例如XRPD(X射线粉末衍射)、拉曼光谱或IR(红外光谱)来容易地检测和鉴定；且

-其具有

-可重现的物理性质；

-在以下贮存期间的较好化学稳定性：在40℃在干燥条件(密封小瓶)下和在75％r.h.(相对湿度)；和

-在80％r.h.(25℃)具有比无定形形式小的吸湿性。

结晶活性成分通常比无定形活性成分稳定。因此，避免与活性成分降解和降解产物形成相关的问题。

活性成分的无定形形式还可包含不期望的溶剂浓度。这些不期望的溶剂浓度通常很难除去，这是因为不可能进行重结晶。

无定形形式与结晶形式相比含有较多的能量。这可导致无定形形式的分子无规分布模式、伴有能量释放的自发性重排和能量的部分消耗。这可导致活性成分的活性变化，但该变化不能直接表现在活性成分的可测量参数方面。结果是对活性成分可靠性的显著影响，因此使患者面临风险。

很难证明不同批次的无定形活性成分是相同的。

本发明另一个实施方案包括式I结晶水合物，其中用CuKα辐射测量的XRPD具有主要峰5.8°2θ±0.2°2θ。

本发明另一个实施方案包括式I结晶水合物，其中用CuKα辐射测量的XRPD至少具有以下2θ值的峰：5.8±0.2°2θ、10.3±0.2°2θ和14.2±0.2°2θ。

本发明另一个实施方案包括式I结晶水合物，其中用CuKα辐射测量的XRPD至少具有以下2θ值的峰：5.8±0.2°2θ、7.1±0.2°2θ、10.3±0.2°2θ、14.2±0.2°2θ和19.7±0.2°2θ。

本发明另一个实施方案包括式I结晶水合物，其中用CuKα辐射测量的XRPD至少具有以下2θ值的峰：5.8±0.2°2θ、7.1±0.2°2θ、10.3±0.2°2θ、14.2±0.2°2θ、19.9±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ和21.8±0.2°2θ。

制剂

实现所需生物学作用所需要的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、所预期的用途、给药模式和患者的临床状态。每日剂量通常为0.01mg-100mg(通常为0.05mg-50mg)/千克体重/天，例如0.05-10mg/kg/天。

可口服给药的单一剂量制剂例如片剂或胶囊剂可含有例如1.0-1000mg，通常为5-600mg。为了治疗上述病症，式I化合物可按化合物本身来使用，但它们优选呈与可接受的载体在一起的药物组合物形式。当然，载体就其与组合物中的其它成分相容和对患者的健康无害而言必须是可接受的。载体可为固体或液体或上述两者且优选与化合物一起配制成单一剂量例如片剂，其可含有0.05wt％-95wt％活性成分(wt％为重量百分比)。呈固体形式的载体是优选的。还可存在其它药物活性物质，包括其它式I化合物。本发明药物组合物可通过已知的药学方法之一来制备，所述方法基本包括将成分与药用载体和/赋形剂混合。

本发明药物组合物为适于口服和经口(例如舌下)给药的那些药物组合物，但就个体病例而言，最合适的给药模式取决于待治疗的病症的性质和严重程度及每种情况下使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也在本发明范围内。耐酸和耐胃液制剂是可能的。耐胃液的合适包衣包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯基酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。