[发明专利]粘合复合物凝聚层及其制备和使用方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求根据2009年7月23日提交的美国正式专利申请序列号为12/508,280的优先权。该申请在此通过引用将其全部并入。

序列表的交叉引用

本文所述的蛋白质通过序列识别号(SEQ ID NO)引用。SEQ ID NO与序列标识符<400>1、<400>2等数字对应。采用书面的计算机可读格式(CFR)的序列表通过引用以其全部被并入。

致谢

促成本发明的研究由美国国家卫生研究院，基金号R01 EB006463部分资助。美国政府具有本发明中的某些权利。

背景

在当今社会中，骨折是严重的健康忧虑。除了骨折本身，多种其他健康风险与骨折有关。例如，关节内骨折是伸入关节表面并使软骨表面破裂的骨损伤。软骨表面的骨折经常会导致致衰弱的创伤性关节炎。创伤性关节炎发展中的主要决定因素被认为是在损伤时提供的能量的量、患者患创伤性关节炎的遗传倾向(或其缺乏)，和复原的准确度和维持。在这三种预后因素中，矫形护理员可控的唯一因素是实现和维持复原。将关节表面(软骨)和干骺端(紧邻软骨下面的骨的部分)的粉碎性损伤维持在复原(对齐的)位置是特别有挑战性的。这与这一区域内的骨的质量和类型有关。它还与使用钛或不锈钢植入物固定的限制有关。

如今，不锈钢和钛植入物是固定的主要方法，但是它们的尺寸和为放置它们必需的钻孔经常干扰较小片骨和软骨的精确操作和复原。已测试了多种骨粘合剂作为机械固定的替代方法。这些粘合剂分为四类：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、基于纤维蛋白的胶、磷酸钙(CP)粘固剂(cement)和CP树脂复合材料。用于修复固定中的PMMA粘固剂具有众所周知的缺点，最严重的一个是放热环境反应产生的热量可杀死相邻的骨组织。另外，与骨的差粘结(bond)导致无菌性松动，是PMMA粘固修复失败的主要原因。

自从20世纪70年代，已测试基于血凝蛋白纤维蛋白原的纤维蛋白胶用于固定骨移植物和修复软骨，且还未被广泛采用。纤维蛋白胶的一个缺点是其由汇集的人供体血制造。因此，它们具有传播传染病的风险且可能潜在地被限制供应。

CP粘固剂(cement)是一种或多种形式的CP的粉末，例如磷酸四钙、无水磷酸二钙、和β-磷酸三钙。当将粉末与水混合时，其形成通过一种或多种形式的CP晶体，包括羟磷灰石的缠结而形成并硬化的膏状物。CP粘固剂的优点包括等温固化(isothermal set)、已证明的生物相容性、骨传导性，且其在愈合期间用作用于形成羟磷灰石的Ca和PO₄的储库。主要缺点是CP粘固剂易碎，具有低机械强度并且因此对于小的关节片段的稳定复原不是理想的。CP粘固剂大多用作骨填隙料。CP粘固剂的差的机械特性已导致CP颗粒和聚合物的复合粘固剂。通过改变颗粒相和聚合物相的体积比例，可以将胶的模量和强度向着天然骨的那些模量和强度调整，这也是向我们打开的途径。

由于与骨折有关的整体健康危害和如今修复方法的不完善状态，需要新的固定方法。

概述

本文描述的是可生物降解的粘合复合物凝聚层(adhesive complexcoacervate)的合成及其用途。粘合复合物凝聚层包括一种或多种聚阳离子和一种或多种聚阴离子的混合物。聚阳离子和聚阴离子在固化时通过共价键合彼此交联。与常规粘合剂对比时，粘合复合物凝聚层具有多个期望特征，其在基于水的应用中是有效的。当应用到基材时，本文所述的粘合复合物凝聚层在水中显示出低界面张力(即，它们散布在界面上而不是成珠)。另外，复合物凝聚层的分子间交联的能力增加了粘合复合物凝聚层的粘聚强度(cohesive strength)。粘合复合物凝聚层作为粘合剂和药物递送装置具有许多生物学应用。特别地，本文所述的粘合复合物凝聚层在水下应用和存在水的情况例如，生理条件下是特别有用的。

将在以下说明中部分地阐述本发明的优点，并且部分地这些优点从该说明中将是明显的，或可通过以下描述的方面的实践获知。借助于在所附权利要求中特别指出的组成部分和组合，将认识并实现以下所述的优点。应当理解的是，上述一般说明和以下详细说明都仅是示范性和说明性的且不是限制性的。

附图简述

并入本说明书中并构成本说明书一部分的附图，示出了下述多个方面。