[发明专利]色酮衍生物、其制备方法及其治疗应用

说明书

本发明涉及色酮衍生物、其制备方法、包含所述衍生物的药物组合物以及所述衍生物作为多巴胺受体D3(dopamine receptor D3，DRD3)的激动剂、部分激动剂或拮抗剂用于治疗多种神经和精神病症的治疗应用。

术语精神分裂症用于描述影响约1％总人口的一组原因不明的病理状况。所述病理状况的特征是在青春期开始或成年期开始的年龄时的多种症状，所述症状分为阳性症状(幻觉、谵妄、思维混乱(disorganised thought))和阴性症状(社交退缩(social withdrawal)和情感冷淡(affective flattening))，并可以以慢性形式持续很多年，伴有恶化的发作。

可以用被称为神经安定药(neuroleptic)的药物治疗受精神分裂症影响的患者，所述药物还称为抗精神病药(antipsychotic)。一般认为抗精神病药的治疗效果是阻断脑中神经介质多巴胺的受体所引起的。有5种已知的多巴胺受体亚型，称为D1、D2、D3、D4和D5(Sokoloff，P.et al.，Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs.Annals New-York Academy of Science 1995，757，278)，常规的抗精神病药是D2和D3受体拮抗剂。然而，抗精神病药经常引起不良的锥体束外副作用(extrapyramidal side-effect，EPS)和被称为迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)的异常运动，这是由于脑的纹状体区域的D2受体被阻断所引起的。已提出D3受体(DRD3)的阻断导致了抗精神病药的治疗效果(Schwartx J.C.ET AL.，Eur.Neuropsychopharmacol.2003，13(suul，4)：S166)。因此，选择性调节DRD3功能的药剂被认为是没有神经副作用的有效的抗精神病药(国际专利申请WO91/15513)。

可使用选择性结合DRD3并且发挥激动剂、拮抗剂或部分激动剂作用的分子来实现对DRD3受体的选择性调节。通过使用精神分裂症的小鼠模型，可在动物中预测调节DRD3功能所导致的抗精神病活性(Leriche L.et al.，Neuropharmacology 2003，45，174)。此外，已证明选择性阻断DRD3(而不是共同阻断DRD2和DRD3)增加了前额皮质(prefrontal cortex)中多巴胺和乙酰胆碱(另一种神经介质)的细胞外水平(Lacroix L.P.et al.，Neuropsychopharacol.2003，28，839)。脑的该区域中的多巴胺和乙酰胆碱对于认知功能是至关重要的。因此，认为DRD3的选择性拮抗剂可改善精神分裂症和神经退行性病理状况(例如，阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease))中的认知。

一般来说，抗精神分裂药物(尤其是阿立哌唑(aripiprazole)、喹硫平(quetiapine)和奥氮平(olanzapine))被用于治疗双相性精神障碍(bipolar disorder)的急性躁狂相。DRD3的拮抗剂或部分激动剂因此被认为也可作为药物治疗双相性精神障碍。

在预测致焦虑(anxiogenic)或抗焦虑(anxiolytic)活性的行为测试中，携带使DRD3失效(DRD3“敲除”)之突变的遗传修饰小鼠显现更轻的焦虑(Steiner H.et al.，1：Physiol Behav.1997，63，137-41)。因此，DRD3的药理学失能(例如，通过使用本发明中描述的DRD3拮抗剂而获得的)也是焦虑的治疗方法。