[发明专利]创伤或损伤后中枢神经系统继发性损伤的预防和治疗

说明书

技术领域

本申请书描述了创伤或损伤(内部或外部)后人体中枢神经系统继发性损伤的预防或治疗方法、方法所使用的药物制剂，及药物制备方法。

背景技术

现在脑损伤和痴呆是非常显著的公共卫生问题，并且随着人口老化，这一问题的重要性正在逐渐突出。每年有将近150万人发生外伤性颅脑损伤(TBI)和530万人蒙受外伤性颅脑损伤所带来的残疾。在美国每年遭受脑外伤的人中，有超过5万人因外伤死亡。而且，有23.5万脑损伤患者需要住院治疗，近110万人在紧急理疗设施中接受治疗和出院。(脑损伤联盟[BIA]，2006)

损伤中枢神经系统(CNS)的严重创伤(例如但不仅限外伤性颅脑损伤)可能会提高发展为神经性和神经精神性疾病的风险，尤其包括终生性的痴呆和帕金森氏症。老年性痴呆症是多种神经精神病中的一种，就虑老年性痴呆症而言，预计到本世纪中期可能将会有约864000患者被确诊，照顾这一人群带来的经济、社会和家庭负担将令人生畏。

迄今为止，尚没有一种通过防止自然发生的内部炎症和中枢神经系统免疫学反应相关的继发性损伤的药理学疗法来在创伤时或创伤后不久用于治疗中枢神经系统(包括大脑和脊髓)严重创伤。中枢神经系统严重创伤包括外伤性颅脑损伤、外伤性脊柱损伤、缺血性或出血性症状(如中风)、暂时性脑缺血、脑病变(包括但不限于病毒性脑膜炎和严重的散播性脑脊髓膜炎)、脑缺氧以及其他任何能导致中枢神经系统严重损伤的事情，以至于发生发炎或免疫性过程。现在需要新的革命性的治疗方法，用于防止受伤后中枢神经系统继发性损伤，而这一需求是持续存在并尚未满足的。

在受控制的动物实验中，他汀类药物的使用有助于降低受到外伤性颅脑损伤或诱导缺血性中风的动物死亡率，并减少脑组织损伤(Elkind等，2005)。其潜在机理并未研究清楚，只是猜测他汀类药物可能具有“高效血管抗炎剂”的作用(Laio，2004)。通过空间认知任务测试，使用了他汀类药物治疗的脑梗阻/脑外伤老鼠和未接受他汀类治疗的老鼠相比具有更好的康复效果(Lu等，2004)。

中枢神经系统炎症并不仅限于严重的情况，也可能表现为慢性的演变情况，并能造成痴呆。从阿洛伊斯·阿尔茨海默时代开始，神经性炎症就被看作是痴呆的一个因素。这时候，基于人口的研究在关于他汀类药物是否具有减速老年性痴呆的作用这一结论上通常是模棱两可的。很多慢性神经学和神经精神学疾病的长期炎症性过程有可能始于由中枢神经系统损伤所造成的神经-免疫-生物过程，或者这些长期炎症性过程也可能由严重的损伤及身体反应所诱发。

现在，只有有限的药物措施可用于在严重或慢性条件下减少痴呆情况的影响，或缓解痴呆情况的发作。现有药物，包括安理申、美金刚、美金刚胺，能在很小的程度上延缓残疾或减慢衰退，但是这些药物并不阻止或恢复痴呆。值得注意的是，很多关于这些药物的成本效益研究都是由制药厂发起的(参考Loveman等，2006)。适当应用之下，这里描述的这些用于严重中枢神经系统创伤的治疗措施可能会有助于减少罹患慢性中枢神经系统疾病的长期风险，并利于降低这些可怕疾病所带来的负担。WO 2006/002127，WO 2006/119598，WO 2009/080301，WO 2007/106862，WO 2003/086379将通过引用相关章节完整在此说明。

发明内容

本发明通过缓解或消除继发性中枢神经系统损伤来提供一种治疗和预防严重中枢神经系统损伤的方法。在此描述的这一新方法尤其适用于治疗意识不清醒、插管或其他不能通过口服摄入药物的病人。本发明提供了一种使用他汀类药物治疗或预防脑损伤病人发生继发性损伤的方法，同时也提供了一种通过对正在进行降血脂治疗的病人使用他汀类药物来治疗或预防其发生继发性损伤的方法。本发明提供了一种通过预防性使用他汀类药物来治疗或预防处于危险中的脑损伤病人发生继发性损伤的方法。

一方面，本发明包括一种方法，该方法通过口服或者非肠道(包括经皮给药、静脉注射、皮下注射和肌肉注射)方式对患中枢神经系统损伤的病人使用一种或多种药物。有证据表明，严重中枢神经系统损伤引发的炎症性或免疫性过程有可能导致中枢神经系统组织发生继发性损伤。另一方面，本发明通过经皮给药吸收使用一种或多种他汀类药物，这些药物具有缓解能造成继发性中枢神经系统损伤的炎症性和免疫性过程的作用：一种他汀类化合物(如3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂)、一种黄体酮化合物、或一种胆碱酯酶抑制化合物，其中单独给药或者与其他化合物组合。