[发明专利]血管生成疗法用医药组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对于血管生成疗法有用的医药组合物、增强血管生成作用的增强剂。

背景技术

在西方化的生活方式和高龄化社会的背景下，周围动脉疾病(peripheral arterial disease；PAD)患者的增加逐渐显著。该PAD是以动脉硬化为基础的疾病，年龄、吸烟、糖尿病、高血压、脂质代谢异常等成为该PAD的危险因子。另外，根据美国心脏协会的报道，随着检测出PAD的无创性检查的普及，至50岁为止PAD的患病率为约2～3％，75岁以上为约20％。另外，据说PAD患者中的约40％是无症状的。

现在，作为该PAD的治疗法，有：以抗血小板剂(anti-platelets)、血管扩张剂(vasodiator)、前列腺素类(prostanoid)为中心的药物疗法、血管内支架治疗、外科性旁路术。但是，药物疗法的效果有限，血管内支架治疗和外科性旁路术是针对重病例的首选治疗，但不适于治疗的情况也多。作为对这样的现有治疗法具有排斥性的PAD，有严重下肢缺血(critical limbischemia；CLI)。CLI被定义为伴随有慢性缺血性静息痛或缺血性皮肤病变(溃疡、坏疽)的状态。CLI的预后是悲观的，据报道发病1年后约25％丧失下肢，约25％死亡。

近年来，在临床研究中，作为针对PAD的血管生成疗法，较多尝试了细胞疗法(cell therapy)和基因治疗(gene therapy)。细胞疗法中使用了骨髓单核细胞或末梢血单核细胞。基因治疗中使用了重组血管生成因子。作为用于基因治疗的重组血管生成因子，例如，使用血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝实质细胞生长因子(HGF)。关于这些血管生成因子，通过在缺血组织表达血管生长因子，从而使血管生成增加。另外，通过使用这种血管生成因子，确认到能够促进和/或增进心肌和下肢缺血症的动物模型中的侧支循环(collateralcirculation)的发达(Circulation 90，II-228-II-234(1994)。

将使用上述那样的血管生成因子来治疗血管障碍的治疗法称为“血管生成疗法”。特别是，最近正在利用如上所述的血管生成因子的基因积极研究针对缺血性疾病或动脉疾病的血管生成疗法。

另外，作为用于血管生成疗法的医药组合物，有记载于国际公开第2002/000258号公报(专利文献1)中的医药组合物。专利文献1中记载的医药组合物是含有HGF基因或VEGF基因与前列环素合成酶基因作为有效成分的血管生成疗法用医药组合物。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2002/000258号

发明内容

发明要解决的问题

然而，使用上述那样的血管生成因子的治疗法并不是对于PAD的全部病例有效，而且长期的有效性和有害事项也不明。特别是，关于使用了生长因子的基因治疗，不能否定肿瘤发生和增大的风险。因此，期望开发出能够解决上述问题的新型治疗法。

在PAD的病状中，已知血管内皮受到损伤，作为血管扩张因子(vasodilator)的一氧化氮(nitric oxide)、前列腺素(prostaglandin)、内皮细胞依赖性超极化因子(endothelium-derived hyperpolarizing factor；EDHF)、血管内皮生长因子(VEGF)等减少，作为血管收缩因子(vasoconstrictor)的血管紧张素(angiotensin)-2、内皮素(endothelin)-1等增加。这些血管因子对于PAD的治疗有用的可能性高。实际上，对于PAD、肺动脉高血压症(Pulmonary arterial hypertension)，正在临床使用前列腺素类(Prostanoid)。

因此，在这些之中，本申请发明人等着眼于具有血小板凝集抑制、血管扩张、血管生成作用的前列腺素(Prostaglandin)I2的合成酶即前列环素合成酶(PGIS)。