[发明专利]包含至少一种生物活性剂、制剂辅助物质和可磁化粒子的口服剂型

说明书

发明领域

本发明涉及利用整合入剂型中的磁场的监测口服剂型领域，监测关于该剂型进入体内的摄入及其在体内的溶解。

先有技术

WO 98/07364描述了用于监测药物或剂型有规律的摄入的监测系统。包括作为系统元件的用于对患者体内含在剂型中的物质进行非侵入性检测的检测仪器。在该案例中检测仪器设计成无试剂、直接测量与患者体内存在的物质相关的物理上可测量的参数。特别是，使用可测量地影响辐射到体内的电磁辐射的标记物质。电磁辐射优选地为光，特别是可见或红外谱带区的光。该监测系统允许检测在体内剂型的摄入和对血流中标记物的全身跟踪。举例来说，检测仪器可包含类似于值班人(watch)的传感器。

Weitschies等，(2005)，Advanced Drug Delivery Reviews 57，1210-1222，描述了所谓的“磁性标记物监测”。此处，磁场被整合入口服剂型例如胶囊或片剂中，其中磁场可在该剂型的口服摄入之后通过检测装置测量。例如，封闭在药物粘合剂内的磁石粒子(Fe₃O₄)适于产生磁场。例如，片剂可用含磁石粒子的抗胃液聚合物，例如L包衣。利用所谓的SQUID设备，磁标记片剂的存在可在其摄入进入体内之后直接检测。一旦抗胃液聚合物包衣在肠区域溶解，磁信号将丢失。进一步的鉴别是不可能的。

Weitschies et al.(2010)European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 74，p.93-101，描述了胃肠道内口服固体剂型的通过磁性标记物监测的高分辨率实时跟踪。具有即释层和延释层的磁性标记双层片在附图之一中显示。这两层通过在层中钻小孔洞、在孔洞中填充氧化铁粉末进行磁性标记。所述孔洞用氰丙烯酸丁酯或硬脂酸镁密封。片剂在均匀磁场中磁化5分钟(Weitschies et al.(2008)European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 70，p.641-648，s.Materials and methods，2.1Magnetic labelling of tablets，cited in Weitschies et al.(2010)in fig.3as[42])。因此整合入所述两层中的磁场以相同的方向或方位朝向并因此具有相同的排列。

这会变化，因为在另一附图中显示的相对磁矩看似只降低。此外在健康受检志愿者中，在禁食条件下、在进餐开始和进餐30分钟之后测得的相对磁矩相异显著，以致不能检测到对于所用的口服剂型是典型的讯号。没有提及在摄取之后为了产生明确能够鉴定口服剂型的典型讯号的口服剂型磁性标记问题。

DE 102008033662A1描述了胶囊或片剂形式且包含至少两种活性磁性片的药物剂型。所述至少两种活性磁性片定位于相互不稳定的位置且能生物相容。磁性片典型的实例是永磁体或类似铁的可磁化材料。为了将磁性片定位于不稳定的位置，建议使用特定的包衣或互相稳定的片(stabilizing inter-pieces)。通过具有生物相容性包衣材料的磁片包衣应建立生物相容性。在药物剂型溶解之后活性磁性片获释并将通过磁吸引以聚集片的形式使其定位于稳定的位置。这种磁场中的变化应从人体之外可检测到。然后所聚集的磁性片应经肠道离开人体。

与本发明相反DE 102008033662A1的磁场不溶解。磁性片保持其原状，并由于磁吸引聚集甚至增加它们的尺寸。即使磁性片可能通过包衣产生生物相容性，也不能排除它们可引起刺激或甚至当以聚集片的形式穿过肠道时可能在肠道内表面上的机械应力引起伤害。此外显而易见的是活性磁性片定位于胶囊或片剂药物剂型内不稳定的位置，实施起来可能相当困难。需要提供在磁性片上的生物相容性包衣是根据DE102008033662A1的药物剂型的另一缺点。

附图和参考符号列表

通过下面的附图解释本发明：

附图1：实施例1的磁场图

附图2：实施例3的试验装置

20霍尔传感器，与测量仪表连接

21皮氏培养皿

22塑料格子

23E PO/氧化铁膜

24FS30/氧化铁膜

25塑料夹子

26液体介质(蒸馏H₂O，0.1HCl或0.1NaOH)

附图3：实施例3的磁场图