[发明专利]一种N-(苯基甲基)丙酰胺衍生物的多种固体形态及制备方法无效

专利信息
申请号: 201080039841.3 申请日: 2010-08-05
公开(公告)号: CN102596897A 公开(公告)日: 2012-07-18
发明(设计)人: 欧内斯托·杜兰·洛佩斯;莫尼卡·班尼托·维莱斯;乔迪·博施·I·拉德 申请(专利权)人: 麦迪凯姆股份公司
主分类号: C07C237/22 分类号: C07C237/22
代理公司: 北京汇泽知识产权代理有限公司 11228 代理人: 张艳赞
地址: 西班牙*** 国省代码: 西班牙;ES
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摘要:
搜索关键词: 一种 苯基 甲基 丙酰胺 衍生物 多种 固体 形态 制备 方法
【说明书】:

技术领域

本发明涉及拉科酰胺、固体形态的拉科酰胺以及制备拉科酰胺的方法。此外,本发明还涉及增加拉科酰胺旋光异构体过量的方法。 

背景技术

拉科酰胺(化合物 I)是国际上通常接受的对于 (2R)-2-(乙酰胺基)-3-甲氧基-N-(苯基甲基)丙酰胺(亦称 (R)-N-苄基-2-乙酰氨基-3-甲氧基丙酰胺)的命名,并且有一个经验分子式 C13H18N2O3 和分子量 250.30 g/mol [克/克分子]。 

拉科酰胺是一种被指出用于辅助治疗部分发作的癫痫和糖尿病患者神经痛的活性物质。在美国,拉科酰胺以名称 VIMPAT 推向市场,用于治疗癫痫症。 

美国专利号5,773,475 的例1 和 2(b)披露了拉科酰胺从乙腈和滤液中蒸发或者与二乙醚一起研磨之后的离析作用。如同在该专利中所确定的,拉科酰胺实质上是以光学纯获得,这是通过向拉科酰胺的 CDCI3 溶液之中加入过量的 (R)-(-)-扁桃酸查明的,它对于乙酰甲基和乙醚甲基质子只给出一个信号。在 US(美国专利) 5,773,475 的例5 中,拉科酰胺是由 D-丝氨酸制备并且通过快速色谱法提纯,以按 (R)-对映异构体获得拉科酰胺,但是没有提及关于它的对映体纯度。US 5,773,475 大略地指出,拉科酰胺的光学纯可以通过进一步从 (R)-对映异构体分离 (S)-对映异构体、通过本领域已知的标准方法,例如本领域已知的使用标准手性支持的手性色谱法来提高。 

 US 5,773,475 进一步地报告说,如此获得的固体拉科酰胺的熔点为 143-144℃。但是,它没有报告该固体是否为晶体。 

作为 US 5,773,475 的部分拓展,美国专利号 6,048,899 公开了两个制备拉科酰胺的例子。US 6,048,899 的例1 相当于源自US 5,773,475 的例5。然而,US 6,048,899 的例1 指出,拉科酰胺是以 (R)- 和 (S)-对映异构体相应于大约 85:15 比例的混合物获得的。在 US 6,048,899 的例2 中,拉科酰胺实质上是以光学纯获得,如同该专利中所确定,这是通过向拉科酰胺的 CDCI3 溶液之中加入过量的 (R)-(-)-扁桃酸查明的。但是,它没有报告该固体是否为晶体。 

欧洲专利申请号 1799635Al 论及拉科酰胺的制备,其中,甲基化步骤是利用硫酸二甲酯、正丁基锂或者氢氧化钠的水溶液以及相转移催化作用进行的。 EP(欧洲专利) 1799635Al 指出,在生产拉科酰胺期间除去 (S)-对映异构体是极其困难的。使用硫酸二甲酯的甲基化步骤被描述为是有利的,因为它不引起拉科酰胺产品的任何外消旋作用。但是,硫酸二甲酯是一种强力且高毒性的甲基化剂,在大规模生产拉科酰胺的时候使用硫酸二甲酯,可能导致安全和环境问题。此外,按工业规模使用正丁基锂也是不被希望的,因为作为该反应的一个副产物,会获得正丁烷这种高可燃性的气体。另一方面,相转移催化剂是昂贵的反应剂,由于它们在水中和有机溶剂之中都有很高的溶解度,要将它们除去是很困难的。例3 描述了通过冷却拉科酰胺的乙酸乙酯溶液使拉科酰胺产品结晶出来的方法,而且由此获得的离析的拉科酰胺具有 99.8 % e.e.的手性纯度。但是,EP 1799635A1 没有报告所获得的拉科酰胺的任何物理性质。 

欧洲专利申请号 2067765 A2 论及拉科酰胺的制备,其中 N-三苯甲基-D-丝氨酸被作为起始原料,以便将由于使用庞大的三苯甲基保护基而引起的外消旋作用减至最小,由此提供基本上不含 (S)-对映异构体的拉科酰胺。 

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