[发明专利]甾体化合物在炎性和自身免疫疾病中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及甾体化合物的应用，包括螺环甾体类似物在治疗、预防或改善炎性状态的症状，例如哮喘。免疫系统的作用机理表明，甾体化合物能用于治疗一系列的炎性状态，包括但不限于哮喘、肺部炎症、视网膜炎性状态，自身免疫疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化症和全身性红斑狼疮，炎性肠疾病和肌病。

背景技术

炎症是多种伤害刺激和状态触发的适应性反应。炎症触发粒性白细胞和血浆蛋白到感染的组织位点的募集。其成为许多人类免疫系统相关疾病的基础。炎性状态的范围继续扩张到包括最初认为不是炎性但是退化成为炎性的常规疾病。炎症分为外源性炎症，其引起外源性炎症相关的疾病(感染、变态反应、毒物接触、药品、化学物质、吸烟、污染、谷蛋白、胆固醇、葡萄糖)，和内源性炎症(自发炎症与自身免疫炎症相对)。自发炎症疾病(FMF，HIDS，TRAPS)是先天免疫疾病，而自身免疫性疾病(全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、重症肌无力、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、顽固性硬皮病、皮炎、获得性天疱疮、格雷夫斯病、自身免疫性肝炎、银屑病、克隆氏病，溃疡性结肠炎)是遗传的和继承性的免疫疾病。

对病原体的免疫是通过诱导抗原特异性的辅助性T淋巴细胞(Th)Th1，Th2和Th17介导的。Th 1免疫对抗细胞内病原体给予保护和当其过度时产生自身免疫性。异常的Th 1)-和Th 17细胞激活会导致自身免疫，当抗环境中的抗原过度的Th2细胞激活，可能诱发变态反应和哮喘。Th1细胞产生γ-干扰素(IFN-γ)和激活MΦs以对抗细胞内的病原体。Th2细胞产生细胞因子如白介素-4(IL-4)，白介素-5(IL-5)和白介素-13(IL-13)，刺激肥大细胞和嗜酸性粒细胞并增强B细胞产生的免疫球蛋白E(IgE)。Th17细胞调节遗传性和继承性的免疫应答以对抗病原体，如真菌和细菌。T调控细胞(Treg)是一种不同的T细胞亚群，其通过过度增生的Th1，Th2或Th17细胞限制免疫病理学。Th的免疫性的激活和分化依赖于Th细胞和抗体内存在的细胞间的相互作用，例如树状突细胞(DCs)和在这个过程中起到关键作用的细胞因子。

过度增生的Th1，Th2或Th17的免疫应答通过抑制机制(免疫抑制)受到限制。这些机制包括细胞因子如转化生长因子-β(TGF-β)的局部分泌，以及通过与细胞表面分子结合直接细胞接触，如抑制性T细胞上的细胞溶解性T淋巴细胞相关抗原cDN(CTLA-4)与在效应器T细胞上的CD80和CD86分子结合。抑制作用需要在不同组织的抑制器和效应器T细胞适当的共区域化和可能包含T细胞受体干扰，表明触发转录因子在调节效应细胞功能中是重要的。T调控细胞显示了重要的抑制活性。T调控细胞在保持对自身抗原的免疫无应答性上和在抑制对宿主有害的过度免疫应答起了必不可少的作用。T调控细胞作为T细胞的一个功能性成熟的亚群在胸腺中产生，也能够从在外周的初始T细胞被诱导。最近研究揭示了T调控细胞发育和功能的细胞和分子基础，与T调控细胞在免疫疾病中和调节异常的关联。

糖皮质激素，是内源性类固醇，其中许多很可能是最强效的抗感染药物，然而这些药物具有许多不希望的副作用(如向心性肥胖、高血糖、骨质疏松)使它们的应用必须严格控制。

脱氢表雄酮(DHEA)的合成衍生物，如5-雄烯-116α-氟-17-酮(HE2500)和确定的自然代谢产物在自身免疫和代谢性疾病的各种动物模型显示具有作用。但是，像脱氢表雄酮一样，这些化合物的低效价和低的口服生物利用度使他们在人类中的应用被限制。HE3286是一种新的脱氢表雄酮的17-乙炔基衍生物，在小鼠上和在胶原诱导关节炎(CIA)的DBA小鼠模型中的口服生物利用度显示达到25％；接受用HE3286(50mg/kg)口服治疗的动物，在疾病的开始，表现CIA峰值和关节炎分数的每日严重度明显地降低。HE3286在人任何经典模型的测试中没有发现免疫抑制，包括分裂素诱导的细胞增殖、延迟性过敏或混合淋巴细胞反应。反而，这些优势与CD4+CD25+FOXp3+CD127-调控T细胞(T reg)的数量和功能的增加有关。

新的治疗炎性状态的开发是一种持久性的需要。天然类固醇如脱氢表雄酮(DHEA)在实验动物上具有重要的免疫抑制剂的性质。然而，天然来源的类固醇在人体内代谢为雌激素、雄激素或黄体酮，产生全身的和重要的激素样副反应，包括激素依赖性瘤的形成Front.Neuroendocrinol.21，1(2000)(神经内分泌学前言.21.(2000))，从而限制了它们的临床应用。