[发明专利]具有改进的可产生性的变体免疫球蛋白

权利要求书

1.改进免疫球蛋白的可产生性的方法，包括：

鉴定具有VL结构域和VH结构域的母体免疫球蛋白，

在所述母体免疫球蛋白的VL结构域中的框架聚集倾向区段和/或CDR3聚集倾向区段中引入取代，和/或

在所述母体免疫球蛋白的VH结构域中的框架区聚集倾向区段和/或CDR3聚集倾向区段中引入取代，和/或

在所述母体免疫球蛋白的CH1结构域中的恒定区聚集倾向区段中引入取代，

从而产生具有VL结构域和VH结构域的变体免疫球蛋白，相对于所述母体免疫球蛋白，所述变体免疫球蛋白表现出改进的可产生性。

2.变体免疫球蛋白，包含：

轻链可变(VL)结构域，其在框架(FR)聚集倾向区段和/或互补决定区3(CDR3)聚集倾向区段中包含取代；

重链可变(VH)结构域，其在框架区聚集倾向区段和/或CDR3聚集倾向区段中包含取代；和/或，

重链恒定区1(CH1)结构域，其在CH1聚集倾向区段中包含取代。

3.如权利要求1所述的方法或如权利要求2所述的变体免疫球蛋白，其中相对于所述母体免疫球蛋白，所述变体免疫球蛋白在表达时表现出降低的聚集倾向和增加的产生能力。

4.如权利要求3所述的变体免疫球蛋白或方法，其中相对于所述母体免疫球蛋白，所述变体免疫球蛋白表现出产生能力增加至少20％和聚集倾向降低至少30％。

5.如权利要求3或4所述的变体免疫球蛋白或方法，其中在所述母体免疫球蛋白的VL结构域中的VL第37位聚集倾向区段和/或VL第45位聚集倾向区段中引入取代；和/或

在所述母体免疫球蛋白的VH结构域中的VH FR1聚集倾向区段、VH第95位聚集倾向区段以及VH CDR3聚集倾向区段中引入取代。

6.如权利要求5所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述取代在选自所述VH结构域序列的第1位、第17位、第94位、第95位、第96位、第100位、第100d位和第102位的位置和/或选自所述VL结构域序列的第37位、第45位和第46位的位置引入。

7.如权利要求6所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VL结构域序列中第37位的残基被取代为Q或N。

8.如权利要求7所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VL结构域包含L37Q取代。

9.如权利要求6-8中任一项所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VL结构域序列中第45位的残基被取代为E、K、R、Q或V。

10.如权利要求9所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VL结构域包含T45E、T45K、T45R、T45Q或T45V取代。

11.如权利要求6-10中任一项所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VL结构域序列中第46位的残基被取代为L或Y。

12.如权利要求11所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VL结构域包含T46L或T46Y取代。

13.如权利要求6-12中任一项所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域序列中第1位的残基被取代为E、Q、D、A或V。

14.如权利要求13所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域包含Q1E、Q1D、Q1A或Q1V取代或E1Q、E1D、E1A或E1V取代。

15.如权利要求6-14中任一项所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域序列中第17位的残基被取代为R。

16.如权利要求15所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域包含G17R取代。

17.如权利要求6-16中任一项所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域序列中第94位的残基被取代为R。

18.如权利要求17所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域包含H94R取代。

19.如权利要求6-18中任一项所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域序列中第95位的残基被取代为D。

20.如权利要求19所述的变体免疫球蛋白或方法，其中所述VH结构域包含R95D取代。