[发明专利]革兰氏阳性细菌特异性结合化合物

说明书

本发明涉及生物学、免疫学和医学领域。

革兰氏阳性微生物引起多数系统感染。这些革兰氏阳性病原体的一个重要成员是金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus，S. aureus)。约20％的群体是金黄色葡萄球菌的长期携带者。金黄色葡萄球菌能引起一系列病，从局部的皮肤感染，诸如丘疹、脓疱病(也可由酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)引起)、疖、蜂窝织炎、毛囊炎、疔疮、痈、皮肤烫伤综合征和脓肿，到危及生命的疾病，诸如肺炎、脑膜炎、骨髓炎、心内膜炎、中毒性休克综合征(TSS)、和败血症。金黄色葡萄球菌能够感染所有种类的器官和组织。金黄色葡萄球菌感染发生于免疫胜任的以及免疫受损的人。美国重症监护室中约50％的感染是由这种病原体引起的。美国每年报告300,000例金黄色葡萄球菌感染，导致12,000例死亡(Moran et al.NEMJ 355，666-674(2006))。

一个主要问题是金黄色葡萄球菌越来越强的抗生素抗性。甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)出现于二十世纪六十年代。它最初是在医疗环境中鉴定到的。然而，MRSA表现为存在于从未住院的社会中的人。MRSA的治疗是困难且昂贵的，原因在于MRSA对抗生素的有限敏感性。然而，可用的抗生素备选很少。常常使用万古霉素来治疗青霉素抗性MRSA。美国专利6,939,543记载一种针对脂磷壁酸(LTA)的鼠抗体，其能够结合金黄色葡萄球菌。基于这种鼠抗体，生成了一种重组嵌合小鼠/人抗体，其含有人重链和轻链恒定域。然而，此类嵌合小鼠/人抗体具有存在鼠序列的缺点，这涉及施用于人时严重副作用的发现。

本发明的一个目标是提供用于抵抗和/或预防革兰氏阳性细菌相关疾病的手段和方法。本发明的又一个目标是提供备选的和/或改良的针对各种革兰氏阳性细菌，优选葡萄球菌属物种，更优选的MRSA的结合化合物。本发明的又一个目标是提供针对各种革兰氏阳性细菌，优选葡萄球菌属物种，更优选MRSA的人结合化合物。

本发明提供能够特异性结合处于其天然背景中的葡萄球菌属物种的抗体、其功能性部分或免疫球蛋白链或其功能性等同物。因此，它们可用于抵抗和/或预防和/或诊断与葡萄球菌属物种的存在有关的病症。优选地，抵抗金黄色葡萄球菌。在一个特别优选的实施方案中，抵抗MRSA。抵抗的另一种优选葡萄球菌属物种是表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis，S.epidermidis)。

表皮葡萄球菌通常是非致病性的，但是免疫系统受损的患者常常有风险发生感染。感染常常是医院和社区获得的，但是它们对住院患者更加构成威胁。对表皮葡萄球菌感染最易感的人是静脉内药物使用者、新生儿、老年人、和使用导管或其它人工矫正器的人。感染与血管内装置(心瓣膜假体、分流器、等)有关，但是也常常发生于关节假体、导管、和大伤口。症状包括发热、头痛、疲劳、食欲缺乏和呼吸困难。

在一个优选的实施方案中，本发明提供分离的或重组的能够特异性结合葡萄球菌属物种的人抗体、其功能性部分或免疫球蛋白链或其功能性等同物。依照本发明的人抗体和功能性部分能够结合处于其天然背景中的葡萄球菌属物种，使得在施用所述抗体、其功能性部分或免疫球蛋白链或其功能性等同物时抵抗各种葡萄球菌属物种。所述人抗体，其功能性部分或免疫球蛋白链或其功能性等同物因此特别适合于治疗或预防此类葡萄球菌属物种所致感染。与嵌合抗体相比，所述依照本发明的人抗体、其功能性部分或免疫球蛋白链或其功能性等同物更加适合于人个体的治疗和/或预防用途，原因在于非人序列的缺失。这显著降低不利副作用的风险。

依照本发明的一种特别优选的抗体是称作“F1”的抗体，其具有图1所示重链和轻链可变域序列。如本文中使用的，术语“F1”涵盖所有F1抗体，例如分离的或重组生成的F1。重组生成的F1在本文中也称作“rF1”。F1的CDR序列对F1的抗原结合特性做出特别贡献，它们也描绘于图1。抗体F1是完全人的，能够特异性结合葡萄球菌属物种诸如金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，而且因此是人个体的治疗用途优选的。