[发明专利]制备氮杂二环化合物的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年09月17日提交的美国临时申请顺序号61/243,477的优先权。将前述申请的全部内容引入本文参考。

发明技术领域

本发明涉及制备氮杂二环化合物的方法，所述化合物用于合成药物化合物及其盐。

发明背景

7-氮杂二环[2.2.1]庚烷是合成药物化合物及其盐的有用的中间体。例如，参见U.S.专利No.6,117,889和No.6,060,473，将这些文献的内容完整引入本文参考。

发明概述

本文公开的是制备氮杂二环化合物的方法，所述化合物是用于制备药物化合物及其盐的有用的中间体。

发明详述

定义

本发明的化合物包括一般在本文中所述的那些并且进一步示例为本文公开的类型、亚类和种类。除非另有指示，否则所本文所用的以下定义应适用。

如本文所述，术语“调节”意指以可测量的量增加或减少。

就本发明的目的而言，根据元素周期表CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鉴定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Ed.：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，将这些文献的全部内容引入本文参考。

如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如如上一般示例的或以本发明具体类型、亚类和种类为典型。将要被理解的是术语“任选取代的”与术语“取代或未取代的”可以互换使用。一般而言，本文所用的术语“取代的”，无论是在本文所用的术语“任选”之前还是之后，都意指指定结构上的氢基被具体取代基替代。

除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团各个可取代位置上带有取代基，并且当任意指定结构上的一个以上位置被一个以上选自具体基团的取代基取代时，该取代基在每一位置上可以相同或不同。本发明关注的取代基组合优选是那些形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。本文所用的术语“稳定的”意指在接触使其生产、检测、回收、贮存、纯化的条件时和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不改变的化合物。在一些实施方案中，适合的化合物或化学上切实可行的化合物是在保持在40℃或以下的温度、无湿气或其他化学反应条件下基本上至少1周不改变的化合物。

除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括该结构的所有的异构体(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))形式；例如，不对称中心各自的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物属于本发明的范围。

除非另有指示，否则本发明化合物的所有互变体形式属于本发明的范围

另外，除非另有指示，否则本文所述的结构还意指包括仅仅因存在一个或多个富含同位素的原子而不同的化合物。例如，除氢被氘或氚替代或碳被富含¹³C-或¹⁴C的碳替代外具有本发明结构的化合物属于本发明的范围。这种化合物是有用的，例如作为生物测定中的分析工具或探针。这种化合物，特别是含有氘原子的化合物，可以显示出改进的代谢性质。

在一个方面，本发明包括制备化合物7或其药学上可接受的盐的方法，

所述方法包括使反式-4-氨基环己醇与Boc酸酐接触，生成式A的化合物

使式A的化合物与甲磺酸接触，生成式B的化合物

使式B的化合物与三氟乙酸接触，生成式C的化合物

和

使式C的化合物与氢氧化物接触，生成式7的化合物。

在一些实施方案中，本发明包括产生式7a的化合物的方法，

所述方法包括使式8的化合物与盐酸接触。

在一个实施方案中，使反式-4-氨基环己醇在溶剂存在下和任选地在碱存在下与Boc酸酐接触。