[发明专利]赤藓醇用于预防或治疗高血压的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月27日提交的题为“赤藓醇是甜的抗氧化剂”的美国临时专利申请61/228,803和2009年7月27日提交的题为“赤藓醇用于预防或治疗高血压的用途”的美国临时专利申请61/228,785的权益，其整体通过援加入本文。

发明领域

本申请涉及赤藓醇用于上调哺乳动物的SOD2酶和预防或治疗高血压的用途。更具体而言，赤藓醇防止内皮功能障碍的形成和相关的血管扩张减少，并且赤藓醇防止溶血诱导的血管收缩。

发明背景

高血压(hypertension)或高血压(high blood pressure)是动脉血压长期升高的病症。随着每一次心跳，心脏将血液通过动脉泵入身体其他部分。血压是血液对血管壁的推动力。如果压力过高，心脏泵动的负担更大，这可能会导致器官损伤和某些疾病，例如心脏病、中风、心力衰竭、动脉瘤或肾衰竭。

与高血压病症有关的因素包括但不限于吸烟、肥胖症或超重、糖尿病、久坐的生活方式、缺乏体力活动、代谢综合征、高水平的盐摄入、钙、钾和镁消耗不足、维生素D缺乏、大量饮酒、应激、老化、包括口服避孕药在内的药物、遗传和高血压家族史、慢性肾脏疾病、肾上腺和甲状腺病症或某些形式的癌症。这些因素中有许多涉及以下两种引起高血压升高的机制中的一种或两种：(1)内皮功能障碍的形成，以及(2)红细胞的溶血。

内皮功能障碍(ED)是最早的临床可检测的心血管疾病阶段，其特征为内皮作用向血管舒张减少、促炎状态和促凝血形成性质(prothrombic properties)的转变。ED导致高血压、冠心病、慢性心力衰竭、外周动脉疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、代谢综合征、肥胖症、炎症和慢性肾衰竭。

整个循环系统树衬有上皮样的一层血管内皮细胞(EC)(Pober等，2009)。尽管不同的解剖部位(包括器官系统和血管类型(即动脉、小动脉、毛细血管、小静脉、静脉))的EC具有不同的特点，但是所有的EC具有使它们区别于其他细胞类型并让它们完成关键的自身稳态功能的共同特点。关键的自身稳态功能包括保持血液、调节血流、调节与组织的大分子和液体交换、防止白细胞活化以及协助对病原体的免疫监视。损伤或细胞死亡损害或防止了这些活动的开展，导致功能障碍。大多数内皮细胞死亡是凋亡性的，涉及胱天蛋白酶类的激活，但已有非凋亡性死亡的描述。可引起内皮细胞损伤或死亡的刺激包括环境应激，例如氧化应激、内质网应激、代谢应激和遗传毒性应激，以及由先天和适应性免疫系统介导的损伤途径。

溶血是若干疾病的组成部分，例如高血压、贫血中见到的血管内溶血、微血管病性溶血性贫血、镰状细胞病、阵发性睡眠性血红蛋白尿、地中海贫血、遗传性球形红细胞增多症。溶血相关的高血压可由不同的机制引起。主要且直接的是由通过向血浆中释放红细胞内容物引起的血管收缩引起的。此外，特别是可溶性血红蛋白和精氨酸酶释放入血浆导致一氧化氮缺乏和内皮功能障碍的状态，其与高血压的临床形成有关。另一种机制牵涉到腺苷脱氨酶从受损的红细胞释放到血浆中，以及腺苷通过腺苷脱氨酶代谢转化为肌苷，从而降低细胞外腺苷水平。腺苷主要通过腺苷A2A受体的活化来介导减少溶血诱导的血管病变和高血压风险的各种生物反应。由从受损的红细胞释放的腺苷脱氨酶严重地削弱了腺苷的血管保护作用。

任何对血管内皮功能障碍或红细胞的溶血的预防都会有助于减少形成高血压的风险或其治疗。

发明概述

本发明围绕下述新的意外发现：通过暴露于赤藓醇，细胞中的SOD2表达被显著上调。赤藓醇激活了细胞自身的抗氧化机制。该激活或上调提供对内皮的保护作用，防止内皮功能障碍和溶血。内皮功能障碍和溶血之间的因果关系已在本领域中有充分记载。

因此，赤藓醇的这种SOD2上调作用可用作治疗或预防高血压的手段。

本发明涉及赤藓醇用于制备刺激动物或人的SOD2表达的产品或组合物的用途。

在本发明的另一个优选的实施方案中，要预防或治疗的疾病是内皮功能障碍和内皮功能障碍诱导的高血压。

在本发明的另一个优选的实施方案中，要预防或治疗的疾病是红细胞溶血和溶血诱导的高血压。

在一个特别优选的实施方案中，本发明的目的是预防或治疗动物或人的高血压。

本发明包括通过向动物或人施用有效量的赤藓醇来治疗高血压的方法。本发明还包括通过向动物或人施用有效量的赤藓醇来预防或治疗内皮功能障碍的方法。第三，本发明还包括通过向动物或人施用有效量的赤藓醇来治疗高血糖的并发症的方法。

在另一个优选的实施方案中，上述产品或组合物是口服施用的。