[发明专利]包含基于聚醚的两亲性共聚物和表面活性剂的固体药物制剂

说明书

本发明涉及两亲性共聚物以及微溶于水的活性成分和能够影响制剂的稳定性和/或活性成分释放的表面活性剂的固体药物制剂。

所用的两亲性共聚物尤其是能够通过在聚醚存在下聚合N-乙烯基内酰胺和乙酸乙烯酯而得到的共聚物。

基于聚醚的相应共聚物作为微溶于水的生物活性物质的增溶剂起作用。

在均质制剂(尤其是生物活性物质的均质制剂)的生产中，疏水的(即微溶于水的)物质的增溶已获得非常巨大的实际意义。

增溶应理解为意指通过界面活性化合物即增溶剂使在特定溶剂(尤其是水)中微溶或不溶的物质增溶。这样的增溶剂能够使微溶于水或不溶于水的物质转化为清澈(至多乳白色)的水溶液，同时这些物质的化学结构在这个过程中不发生任何变化。

在产生的增溶物中，微溶于水或不溶于水的物质以溶解的胶体形式存在于在水溶液中形成的表面活性化合物的分子缔合物例如疏水域或胶束中。得到的溶液是稳定的或亚稳定的体系，该体系具有视觉上清澈至乳白色的外观。

在药物制剂的情况中，药物的生物利用度以及由此的药物作用可以通过使用增溶剂而得到提高。

对于增溶剂的另一合乎需要的要求是与微溶物质形成所谓的“固体溶液”的能力。术语“固体溶液”描述这样的状态，其中物质以胶体分散体(dispersion)或理想地以分子分散体分布在固体基质中，例如聚合物基质中。例如当应用微溶活性成分的固体药物施用形式时，该固体溶液使得活性成分的释放改善。对于此类固体溶液的一个重要要求是它们是长期稳定的，甚至在贮存过程中长期稳定，这意味着活性成分没有结晶而析出。而且，固体溶液的容量，换言之，即与最大量的活性成分内含物形成稳定的固体溶液的能力也是非常重要。

WO 2007/051743公开了N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的水溶的或可分散于水中的共聚物作为增溶剂在制药、化妆品、食品技术、农业化学或其他工业应用领域中的用途。其中用非常一般化的术语描述了相应的接枝聚合物也可以以与活性成分在熔化物中进行加工。

WO 2009/013202同样公开了通过将接枝聚合物在挤压机中熔化并将它们与粉状或液体活性成分混和，从而将N-乙烯基内酰胺、乙酸乙烯酯和聚醚的接枝聚合物用于增溶微溶的活性成分，所描述的挤出在显著低于活性成分熔点的温度下进行。

然而，在挤出工艺中总应当考虑活性成分的热应力问题。在这方面，对于工序仍然存有改进的空间。

本发明的一个目的是找到一种改进的方法，进而找到微溶于水的活性成分的改进的制剂，该制剂具有好的生物利用度、能稳定地释放。

因此，发现了一种在基于两亲性共聚物的聚合物基质中制备微溶于水的生物活性物质的制剂的方法，其中所述两亲性共聚物由i)、ii)和iii)的混和物的自由基引发的聚合得到：

i)30至80％重量的N-乙烯基内酰胺，

ii)10至50％重量的乙酸乙烯酯，以及

iii)10至50％重量的聚醚，

前提是i)、ii)和iii)的重量总和等于100％，

其中在加工期间加入表面活性剂。

在本发明的一个实施方案中，使用如此的优选聚合物，其得自：

i)30至70％重量的N-乙烯基内酰胺，

ii)15至35％重量的乙酸乙烯酯，以及

iii)10至35％重量的聚醚。

特别优选使用的聚合物得自：

i)40至60％重量的N-乙烯基内酰胺，

ii)15至35％重量的乙酸乙烯酯，以及

iii)10至30％重量的聚醚。

非常特别优选使用的聚合物得自：

i)50至60％重量的N-乙烯基内酰胺，

ii)25至35％重量的乙酸乙烯酯，以及

iii)10至20％重量的聚醚。

对于优选的以及特别优选的组合物，前提也是i)、ii)和iii)的重量总和等于100％。

有用的N-乙烯基内酰胺包括N-乙烯基己内酰胺或N-乙烯基吡咯烷酮或其混和物。优选使用N-乙烯基己内酰胺。

所用的接枝基体(base)是聚醚。有用的聚醚优选为聚亚烷基二醇。聚亚烷基二醇可具有1000至100 000D[道尔顿]、优选1500至35 000D、更优选1500至10 000D的分子量。

从根据DIN 53240测量的OH数量来测定分子量。

特别优选的聚亚烷基二醇包括聚乙二醇。另外聚丙二醇、聚四氢呋喃或聚丁二醇(其得自2-乙基环氧乙烷或2，3-二甲基环氧乙烷)也是合适的。