[发明专利]干细胞用于减少白细胞外渗的用途

说明书

技术领域

本发明总得来说涉及借助分泌可减少白细胞外渗的因子的细胞来减少炎症的方法。具体地，本发明涉及使用可分泌因子的细胞的方法，所述因子可下调细胞粘附分子在血管内皮细胞中的表达。下调细胞粘附分子的表达可减少白细胞粘附至内皮细胞，从而使得减少外渗。结果是减少了炎症。因此，本发明提供用于治疗与不合需要的炎性组分相关的病理学病症（包括心血管疾病）的方法。本发明还涉及用于筛选试剂的药物发现方法，所述试剂调节所述细胞的下调内皮细胞中细胞粘附分子表达的能力。本发明还涉及细胞库，其可被用于提供用于给予受试者的细胞，所述库包含在下调内皮细胞中的细胞粘附分子的表达和减少白细胞粘附和外渗方面具有所需能力的细胞。本发明还涉及包含具有特定所需能力的细胞的组合物。本发明还涉及在给予所述细胞之前进行的诊断方法，包括用于评估待给予的细胞的所需能力的测定。本发明还涉及治疗后诊断测定以评估所述细胞对被治疗的受试者的作用。本发明还涉及药物组合物中具有需要能力的细胞。所述细胞是具有多能特性的非胚胎非生殖细胞。所述多能特性可包括多能标记物的表达和广泛的分化潜能。

背景技术

炎症

急性炎症的过程由受伤组织局部的血管初始，所述血管改变以允许血浆蛋白质和白细胞渗出进入周围组织中。流体进入所述组织的流动增加可导致与炎症相关的特征性肿胀。血管经受显著的血管变化，包括血管舒张、通透性增大和血流变缓，这些变化是由各种炎症介质的作用所诱导。增加的血管通透性可导致血浆移动进入所述组织，引起由于血液中细胞浓度的增加而产生的淤滞。淤滞使得白细胞沿着内皮边缘化（marginate），这是它们向所述组织中的募集的关键过程。正常流动的血液可以防止上述过程的发生，因为沿着血管周边的剪切力会将血液中的细胞移动到血管中部。因此，所述变化使得白细胞穿过构成血管的内皮和基底膜外渗。一旦进入所述组织，所述细胞就沿着趋化梯度移动到达所述损伤位点，在这里它们能够尝试除去刺激物并且修复所述组织。

白细胞穿过血管从血液至组织中的移动被称为外渗，并且可被分为多个大步骤：

(1)白细胞定位（localisation）并且募集至炎症位点局部的内皮——包括边缘化和粘附至内皮细胞：白细胞的募集是受体介导的。炎症的产物（例如组胺）可促进P-选择蛋白在内皮细胞表面上立即表达。该受体微弱地结合至白细胞表面的碳水化合物配体，使得它们随着键的形成和断裂而沿着内皮表面“滚动”。来自受损细胞的细胞因子可诱导E-选择蛋白在内皮细胞上表达，其与P-选择蛋白的功能类似。细胞因子也可诱导整联蛋白配体在内皮细胞上表达，这进一步使得白细胞慢下来。这些微弱结合的白细胞如果没有被受伤组织产生的趋化因子活化就能自由分离。活化可增加结合的整联蛋白受体对内皮细胞表面上配体的亲和性，将白细胞牢固地结合至内皮。

(2)通过血细胞渗出过程的穿过内皮的迁移，被称作变移（transmigration）：趋化因子梯度可刺激粘附的白细胞在内皮细胞之间移动并且穿过基底膜进入组织。

(3)白细胞通过趋化作用在组织中移动：达到组织间质的白细胞通过表达的整联蛋白和CD44结合至细胞外基质蛋白质，以防止它们从位点上脱落。趋化物（chemoattractant）使得白细胞沿着趋化梯度朝向炎症源移动。

白细胞外渗是白细胞从循环系统移出，朝向组织损伤或感染的位点的移动。该过程形成先天免疫应答的一部分，包括募集非特异性白细胞。单核细胞还可在不存在感染和组织损伤的情况下，在它们发育为巨噬细胞的过程中使用该过程。

白细胞外渗主要出现在毛细血管后微静脉，此处血流动力学剪切力被最小化。可将该过程理解为多个步骤，下文概括为“趋化作用（chemoattraction）”“滚动粘附”“紧密粘附”和“（内皮）变移”。已经证明每当这些步骤中的任一步骤被抑制时，白细胞募集军即停止。

趋化作用

识别病原体并被其活化后，感染组织中的定居巨噬细胞释放细胞因子，例如IL-1、TNF-α和趋化因子。IL-1和TNF-α可引起感染位点附近血管的内皮细胞表达细胞粘附分子，包括选择蛋白。循环白细胞由于趋化因子的存在而朝向损伤或感染位点集中。

滚动粘附