[发明专利]具有不同密度的组分的颗粒状组织移植物及其制备和使用方法

说明书

技术领域

本发明涉及颗粒状组织移植组合物、其制备方法、以及使用它们来修复或恢复患者体内的组织的方法。

背景技术

由失活的天然组织制成的组织移植组合物已经广泛用于修复或恢复患者体内的受损、变形或缺失的组织。通常，这些组合物由组织胞外基质制成，例如，肠道粘膜下层(SIS)或膀胱粘膜下层(UBS)、以及(例如)膀胱的上皮基底膜(UBM)。这些组合物被统称为胞外基质或ECM。SIS、UBS和UBM在美国专利No.6,576,265、6,579,538、5,573,784、5,554,389、4,956,178和4,902,508中有进一步的描述，通过引用的方式将其内容分别并入本文。

简言之，SIS和UBS分别由胃肠组织和膀胱通过以下方式制成：使组织源的粘膜下层与该组织源的所有其他的层分离，并保留所述粘膜下层以形成组织移植组合物。UBM是通过以下方式制成的：使膀胱的上皮基底膜、以及可任选的一个或多个位置更深的层与膀胱上皮细胞分离，并至少保留该上皮基底膜以形成组织移植组合物。其他组织，包括但不限于皮肤和胃肠道(如食管、胃和肠)组织，也可用于制备包含上皮基底膜(通过使上皮基底膜与上皮细胞分离)以及可任选的位于组织源更深位置处的一个或多个层的ECM。其他天然ECM可由结缔组织制成，如腱膜、腱、韧带、平滑肌和骨骼肌，还有治疗位点特异性ECM。

ECM用于恢复(例如)上皮组织。上皮组织的恢复需要恢复上皮和上皮组织下面的结缔组织成分。当存在上皮基底膜时，上皮恢复会迅速发生。然而结缔组织成分比上皮组织恢复得慢，这会导致受损上皮组织的完全恢复所花费的时间延长。

现有技术已知的各种ECM(如UBS、UBM和SIS)在患者体内的植入位点处被吸收。例如，单片膀胱基质(UBM)在被植入局部创伤部位中时，可在(例如)一周之内被吸收。图lA-C示出了在患者体内的组织位点10植入现有技术的ECM材料12后的快速吸收概况。图1A示出了在植入时(第0天)的ECM 12材料片。如图所示，ECM 12充满了整个组织位点10。在植入后第X天时，图1B示出了在组织位点10，ECM 12已经被部分吸收，这是通过ECM 12的表面积相比于图1A中ECM 12的表面积下降而显示出来的。在植入后第Y天时，图1C示出了ECM 12被组织位点10完全吸收，因为这时没有残留的ECM 12了。

发明内容

本文披露的发明已经确定并解决了现有技术的ECM植入物所存在的问题，即吸收迅速、并且随后就不再能够影响受损或缺失的上皮组织和下面的结缔组织成分的恢复和修复。现有技术的ECM的快速初始吸收在为需要恢复或修复的组织位点提供初始恢复响应方面是有利的，而本文所披露的发明的有益之处是因为其提供了这样一种ECM组合物，该ECM组合物在需要恢复或修复的位点，比现有技术的ECM要花费更长的时间才被吸收，这样就延长了ECM对组织损伤位点的修复过程的影响。因此，本文披露的发明涉及这样一种ECM组合物，其含有至少一种能快速吸收以提供快速的初始修复响应的成分，同时还具有至少一种吸收较慢的附加成分，以延长该ECM组合物联合作用对组织损伤位点的恢复过程的影响。

根据一个方面，本发明涉及有益于组织修复或恢复的生物可吸收性颗粒组合物、以及这些组合物的使用方法。相比于由具有单一密度的材料形成的组合物，本发明的组合物包含以不同速率吸收的不同密度的生物可吸收性颗粒，从而提供了能够调节颗粒对修复产生影响作用的时间长短的能力。

根据一个方面，本发明包括由生物可吸收性颗粒形成的组织移植组合物。在本发明的一个实施方案中，生物可吸收性颗粒物质的混合物包含：具有第一密度、并且在植入患者体内的组织位点时具有第一吸收速率的多个第一生物可吸收性颗粒，以及具有第二密度、并且在植入患者体内的该组织位点时具有第二吸收速率的多个第二颗粒。第二密度至少为第一密度的150％。第二吸收速率在第一吸收速率的约1倍到约10倍的范围内。所述的多个第一生物可吸收性颗粒和多个第二生物可吸收性颗粒在植入到哺乳动物患者体内的组织位点时促进组织恢复和修复。