[发明专利]噻托溴铵的无水合物

说明书

技术领域

本发明涉及无水噻托溴铵(tiotropium bromide)的新形式、用于制备无水噻托溴铵的方法、包含无水噻托溴铵的药物组合物以及所述组合物的应用。

背景技术

在EP0418716中首先公开的噻托溴铵(1)是对毒蕈碱性受体具有特异性的高度有效的抗胆碱药并且目前被批准用于治疗呼吸障碍如哮喘或包括慢性支气管炎和肺气肿的慢性阻塞性肺病(COPD)。

噻托溴铵以小(微克)治疗剂量使用且因此特别需要开发一种用于噻托溴铵的商业制剂的工业方法，所述方法确保不仅以高且经济的产率，而且还以优越的化学和多晶型纯度制备产品。

用于许多药物的制造方法受如下事实阻碍：作为活性成分的有机化合物在制造过程期间处理困难且可能对最终的药物或剂型赋予不期望的性能。另外，可能难以在整个制造过程中控制活性药物成分的多晶型。

对于其中活性成分可以以多于一种多晶型或晶型存在的药物，确保用于活性成分的制造方法提供具有一致水平的多晶型纯度的单一、纯的多晶型物是特别重要的。如果制造方法导致具有不同程度的多晶型纯度的多晶型物和/或在所述方法并不控制多晶型相互转化的情况下，在包含活性成分的最终药物组合物中可以导致溶解和/或生物利用率的严重问题。

如果制成的晶型具有多晶型杂质，则这造成不稳定性且其可以加速向另一种多晶型的显著相互转换。因此，生产具有非常高的多晶型纯度的晶型以避免这种相互转换是至关重要的。

在EP0418716中首先报导了用于制备噻托溴铵的方法。在WO2002/30928中公开了噻托溴铵一水合物以及通过在活性炭的存在下在水中对无水噻托溴铵进行加热来制备噻托溴铵一水合物的方法。另外，存在几种由噻托溴铵一水合物或溶剂化物来制备无水噻托溴铵的方法的随后的公开内容。

在US6608055中公开了通过在真空下在80-100℃下对噻托溴铵一水合物进行加热来制备无水噻托溴铵的方法。然而，这种方法不适合于商业制造，因为在高温下直接加热固体可以导致局部加热和不一致的结果。

在US6608055中公开的另一种方法涉及通过在硅胶上储存24小时将噻托溴铵一水合物转化成无水噻托溴铵。然而，这种方法不是商业制造所能处理的。

在WO2007/075858中公开的制备无水噻托溴铵的替代方法涉及在160℃下的烘箱中对噻托溴铵甲醇盐或半正丁醇盐或半乙酸盐进行加热。这需要非常高的温度和特定的溶剂化物作为原料。

在US2005/0143410中公开的另一种方法涉及通过在水中沸腾并添加氟化铵而将噻托溴铵一水合物转化成无水噻托溴铵的方法。可替换地，报导了利用晶种从甲醇中结晶的方法。

在US2007/0092453中公开的另一种方法涉及通过在1∶1N，N-二甲基乙酰胺/水混合物中在50℃下进行加热而将噻托溴铵一水合物转化成无水噻托溴铵。还报导了14种不同的噻托溴铵的溶剂化物。然而，US2007/0092453中的这种方法涉及在1Kpa的真空下在室温下高体积的高沸点溶剂的蒸发，直至在溶液中出现晶体。所述方法不是特别可再现的并且因为N，N-二甲基乙酰胺和水都是高沸点溶剂(分别为164℃和100℃)，所以在室温下除去这些溶剂需要高真空。因此，在室温下除去这种体积的N，N-二甲基乙酰胺和水对于工业规模的生产来说实际上非常困难。另外，所述方法受限于将噻托溴铵一水合物作为原料。

从上述现有技术细节，可以观察到，在文献中没有报导用于制备无水噻托溴铵的直接方法。报导的用于制备无水噻托溴铵的所有上述方法都涉及制备噻托溴铵一水合物或噻托溴铵溶剂化物作为起始原料以制备无水噻托溴铵。这增加了步骤数目并降低了总产率。

因此，具有用于制备无水噻托溴铵的直接方法会是有利的，其并不涉及制备噻托溴铵一水合物或噻托溴铵溶剂化物作为起始原料。

另外，现有技术中所描述的方法典型地需要升高的温度，因此可以导致不纯产物，这是因为已经观察到，噻托溴铵在较高的温度下发生分解从而产生作为杂质的二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯(scopinedi-(2-thienyl)glycolate)。因此，需要另外的提纯步骤以提供纯的无水噻托溴铵，因为其典型地包含0.1-0.5％的杂质二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯。另外，现有技术方法中形成的无水噻托溴铵不是多晶型纯的。

考虑到噻托溴铵对于治疗呼吸障碍已获得的重要性，对于开发用于合成具有工业可接受的产率、化学纯度和高多晶型纯度以及多晶型稳定性的噻托溴铵晶型的备选的、相对简单的、经济的且工业可行的方法存在很大需求。

发明内容