[发明专利]抗病毒化合物及其制备和使用方法

说明书

引用的相关申请

本申请要求2009年8月5日提交的名称为“抗病毒化合物”的美国专利申请61/231,431号；2010年5月28日提交的名称为“用于病毒感染治疗的化合物和方法”的美国专利申请61/349,525号；及2010年5月28日提交的名称为“用于增生性疾病治疗的化合物和方法”的美国专利申请61/349,565号的优先权，在此通过引用将所有这些申请全文并入。

发明领域

本发明属于具有抗病毒活性，尤其是抗流感病毒的小分子及其制备和使用方法的领域。

发明背景

流感由正粘病毒(orthomyxoviridae)科的RNA病毒所引起。存在三种类型的流感病毒：甲型、乙型和丙型。甲型流感病毒感染哺乳动物(例如人类、猪、雪貂、马)和鸟类。甲型流感病毒是全球性的健康关注，自1900年以来在世界范围内已引起了三次主要的大流行，导致5000多万人丧生。例如，1918年毁灭性的“西班牙流感”(H1N1甲型流感病毒)在世界范围内杀死了超过2000万人。随后的大流行，包括1957年亚洲流感大流行(H2N2)、1968年香港流感大流行(H3N2)、1970年H1N1(俄罗斯流感)的再度出现，连同1997年和2003年禽流感病毒H5N1一起，表明大流行性流感或可能的流感病毒生物恐怖袭击仍然是全球健康和安全的主要威胁。纵观历史，尽管流感病毒对公共卫生影响深远，但是对流感病毒感染的标准疗法仍然不足。

基于小分子疗法对抗流感病毒毒力的最常见的靶标包括质子选择性M2离子通道和蛋白神经酰胺酶(NA)。M2离子通道是维护甲型流感病毒病毒包膜所必不可少的，而NA则促进初生的病毒颗粒自宿主细胞内出芽。在针对这两种靶标的抑制剂中，耐药性是很常见的，而且已在临床分离中变得普遍。几乎100％的2008年流感H1N1病毒(猪流感)样品对神经酰胺酶抑制剂奥司他韦(达菲)(oseltamivir(Tamiflu))耐药，而超过90％的H3N2病毒对M2通道阻断剂金刚烷耐药。

除了耐药性以外，包括给药途径和环境冲击的因素也会影响有效的流感病毒治疗的研发。例如，扎那米韦(瑞乐沙)(Zanamivir(Relenza))只能吸入性给药，因此可能到达不了受感染的通气不良的肺组织。而且，广泛使用和储备的药物奥司他韦在正常的污水处理过程中不被降解，就此造成环境问题。

存在着对抑制流感病毒复制、减少流感病毒感染的毒力，和/或预防流感病毒感染的抗病毒化合物的需求。

因此，本发明的目标是提供有效治疗或预防病毒感染，尤其是流感病毒感染的抗病毒化合物，该化合物的制备方法以及使用该化合物的方法。

发明概述

本文描述了有抗病毒活性，尤其是抗流感病毒的化合物以及制备和使用该化合物的方法。在一实施方案中，所述的化合物具有通式I-VI或其药学上可接受的盐。

在一优选的实施方案中，NP抑制剂具有通式I的结构：

Ar¹-Y-Ar²-X-W-Z-Ar³

(通式I)

其中，Ar¹、Ar²和Ar³各自为独立地取代或未取代的芳基或杂环芳基基团；

X、Y和Z独立地缺失(即直接连接)或选自-C(＝O)-、-S(＝O)-、-SO₂-、-N(R₁)-、-C(R₂)＝C(R₃)-和-C(R₄R₅)_n-，

其中n为0至6，R₁-R₅为各自独立地选自氢、直链或支链的C₁-C₆烷基、直链或支链的C₁-C₆烯基、直链或支链的C₁-C₆炔基或直链和支链的C₁-C₆烷氧基；并且

W为直链基团或5-7元取代或未取代的环状或杂环基团(Cy)。

在一些实施方案中，Ar¹被氢、羟基、硝基、氨基或叠氮化物取代；Ar²被甲基基团取代；X为C＝O；Y和Z缺失；Cy为哌嗪；和/或Ar³被卤代基、硝基、或卤代基与硝基的组合取代。