[发明专利]用于体内扩增调节性T细胞的方法

说明书

关于联邦资助研究的声明

本发明是在美国政府支持下进行的，以由美国国家癌症研究院(National Cancer Institute)所授予的基金号5PO1CA109094-03和由美国国家过敏症和传染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)所授予的基金号5RO1AI061807-05。美国政府在本发明中享有某些权利。

相关申请的交叉引用

本发明要求2009年8月3号提交的美国临时申请第61/273,299号的优先权，该申请通过引用的方式整体并入本文。

发明领域

本发明的实施方案涉及用于体内调节T细胞的组合物和方法。具体地，组合物和方法调节人CD4⁺FoxP3⁺细胞。

背景

肿瘤坏死因子超家族(TNFSF)由至少19种配体和30种受体(TNFRSF)组成，它们被淋巴细胞和非淋巴细胞差异性地且时间地(temporally)表达。在CD3⁺T细胞中，TNFSF信号以抗原特异性和非特异性方式起到支持包括极化、扩增(expansion)、效应物功能、收缩、记忆和死亡的免疫应答的各个阶段的作用。TNFSF15(TL1A)是TNFRSF25(DR3，在下文中称作TNFR25)的配体，且通过经由包含死亡域的TNFR25的胞质尾区引发TRADD或FADD信号级联，可正性地或负性地调整表达TNFR25的T细胞和NKT细胞。在包括哮喘、炎性肠病(IBD)、实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和类风湿性关节炎(RA)的一系列自身炎症性病症中所观察到的病理学中，TNFR25信号转导是主要原因。TL1A的抗体阻断可阻止小鼠的急性哮喘且TNFR25的遗传敲除显著使EAE或RA的实验性模型中的病理学事件迟钝。通过增强NKT细胞、Th2细胞和Th17细胞的极化、分化和效应物功能，TL1A有助于这些疾病的发展。

概述

提供本概述以呈现本发明的概述，以简要地显示本发明的性质和主旨。概述的提交应理解为将不用于解释或限制权利要求书的范围或含义。

通过CD4⁺T细胞上组成型表达的TNF-受体超家族成员25(TNFRSF25，DR3)的信号转导增强T_H2和T_H17细胞因子生成且有助于哮喘、炎性肠病、多发性硬化(MS)、实验性自身免疫性脑脊髓炎和类风湿性关节炎的疾病模型中的病理学炎症。

在优选的实施方案中，调整TNFRSF25信号转导的剂调整免疫细胞应答。这些剂为疾病和其病症提供了新的治疗方法。例如，在施用的四天内，TNFRSF25的激动剂引起CD4⁺FoxP3⁺细胞快速且广泛地体内扩增至所有CD4⁺细胞的30-35％。CD4⁺FoxP3⁺细胞增加是因为表达高水平的GITR和CD103的CD4⁺FoxP3⁺CD25⁺细胞增殖的增加。TNFRSF25激动剂扩增的CD4⁺FoxP3⁺细胞保持依赖于TGF-β的活体外的阻遏活性，然而其易受到连续的TNFRSF25信号转导的消除。除了调整效应细胞应答外，通过控制调节性T细胞的扩增和活性，TNFRSF25信号转导在炎症应答的诱导和消退中发挥着重要的作用。

本发明的其它方面在下文中描述。

附图简述