[发明专利]诊断和治疗自闭症的方法

说明书

与相关申请的交叉引用

本申请要求于2009年8月14日提交的美国临时申请No.61/234,110的权益，其全部内容对于所有目的通过引用并入本文。

对于联邦资助研究和开发中做出之发明的权益的声明

在NIEHS授予的资助1-P01-ES11269-01和EPA授予的资助R829388的政府支持下做出本发明。政府在本发明中享有某些权益。

发明领域

本发明涉及对胎儿中自闭症谱系障碍的诊断以及预防或抑制。

发明背景

自闭症谱系障碍(autism spectrum disorders，ASD)是在童年期显现的一组异质性神经发育疾病，其被定义为交流和交互社会关系的缺陷并且通常伴随有定型行为(stereotypical behavior)(American Psychiatric Association，Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版(″DSM-IV″)2000，Washington，D.C.)。尽管在多篇报道中已经证明了强的遗传关联(综述见Ashwood等人，J Leukoc Biol.(2006)80(1)：1-15)，但对于ASD仍缺乏清楚的病因学基础。免疫系统在ASD发生中发挥的作用已经得到了逐渐增加的文献证据的支持(Ashwood，同上；Enstrom 等，Curr Opin Investig Drugs.(2009)10(5)：463-73；和Li等，JNeuroimmunol.(2009)207(1-2)：111-6)。已描述了在啮齿动物和人的胎儿脑组织中发现异常免疫应答、神经炎症和小胶质细胞活化，以及母亲自身抗体的存在(Vargas等，Ann Neurol.(2005)57(1)：67-81；和Singer等，JNeuroimmunol.(2009)21l(l-2)：39-48)。

我们之前描述了在ASD儿童的母亲中血浆抗体对人胎儿脑组织反应性之间的显著相关性。参见美国专利No.7,452,681。在ASD儿童的母亲、典型发育儿童的母亲和非ASD发育迟缓(developmentally delayed，DD)儿童的母亲的病例对照群中，证明了对37kDa和73kDa蛋白质条带有免疫反应性的IgG之间的显著相关性。此外，对单独的37kDa条带观察到5.69的机率比。参见Braunschweig等，Neurotoxicology.(2008)29(2)：226-31。

几个研究已表明在ASD中，妊娠期间母亲免疫环境存在异常。便利的IgG抗体传递是已经过很多研究的现象，认为其对新生儿提供一般性保护(Simister等，Vaccine.(2003)21(24)：3365-9)。但是，与具有免疫保护性的IgG抗体一起，与胎儿“自身”蛋白质反应的自身抗体也可穿过胎盘。最近的报道显示生育多个ASD患儿的母亲中母亲IgG抗体对啮齿动物Purkinje细胞有反应性，而且在妊娠期间注射她的血清的小鼠的子代存在行为缺陷(Dalton等，Ann Neurol.(2003)53(4)：533-7)。在另一研究中，发现自闭症儿童的母亲及其患病的后代具有一致的针对大鼠产前(18天)脑蛋白的抗体反应性模式。相反，未患病儿童和对照母亲具有不同的反应性模式(Zimmerman等，Brain Behav Immun.(2007)21(3)：351-7)。

对于自闭症多数证据支持产前或产后早期致病，其有可能涉及错误的发育信号。对胎儿神经发育期间免疫系统成分的作用以及母亲和胎儿免疫系统之间互相影响的认识的加深，引导我们调查了自闭症儿童的母亲的自身抗体反应性特征谱，并将它与典型发育儿童的母亲和患其他发育疾病(除自闭症外)的儿童的母亲的特征谱进行比较。

发明概述