[发明专利]用于预防糖尿病的磺酰胺

说明书

技术领域

本发明涉及糖尿病的预防。

背景技术

糖尿病是一种机体不产生足够的胰岛素或者不能对胰岛素产生响应的疾病，所述胰岛素是由胰腺β-细胞(朗格汉斯胰岛细胞(Langerhans islet cell))分泌的将葡萄糖转化为能量的激素。

更详细地，糖尿病分为1型糖尿病和2型糖尿病，在1型糖尿病中朗格汉斯胰岛细胞不产生胰岛素并且在大多数情况下是源于自身免疫的，2型糖尿病是由于细胞对胰岛素的缺陷响应引起的通常伴有胰岛素分泌减少的病症。

1型糖尿病的治疗包括通过皮下注射施用人工胰岛素并结合仔细监测血液葡萄糖水平。2型糖尿病的治疗在初期包括口服施用改善胰岛素抵抗、减少肝脏释放葡萄糖以及刺激胰岛素分泌增加的药物，而在后期则也需要施用胰岛素。

由于1型和2型糖尿病都至少是部分遗传性的，因此其亲属患该病的对象具有发生糖尿病的一定风险。

此外，已经鉴定了一系列能预测糖尿病(特别是1型糖尿病)发病的预测性标志物(Curr Diabetes Rev，208，May 4(2)，110-121；Autoimmune Rev 2006 Jul，5(6)，424-428)。因此，可以低成本和容易的方法来鉴定具有高发病风险的个体。

已经为控制和/或延迟具有风险之个体的糖尿病发病做出了大量尝试，然而，这些努力需要使用具有过高成本/收益比的治疗。因此，目前，尽管可获得能预测该疾病的工具，但是没有能够预防或至少延迟其发病的合适的药理学治疗。

可用于具有风险之对象的唯一策略是周期性监测血糖和健康的生活方式，包括控制体重、体育锻炼和适当的饮食方案。然而，这具有非常有限的疗效。

因此，长期迫切需要预防糖尿病的药物。

EP 1 123 276公开了N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺(其中包括R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺(I))及其可药用盐用作IL-8引起的中性粒细胞趋化和脱颗粒的抑制剂，特别是用于治疗诸如银屑病、类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、急性呼吸功能不全(Acute respiratory insufficiency，ARDS)、特发性纤维化和肾小球肾炎的疾病。

EP 1 355 641公开了R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺及其可药用盐(特别是其赖氨酸盐)在预防和治疗移植器官的缺血/再灌注损伤和实体器官移植(特别是需要由供体得到并在移植之前储存的肾脏)后排斥反应引起的功能损伤中的用途。这种损伤注定导致延迟的移植功能，这使得在肾脏移植情形下必须进行透析。

EP 1579859公开了N-(2-芳基-丙酰基)-磺酰胺(其中包括R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺及其赖氨酸盐)在制备用于治疗脊髓损伤的药物中的用途。

附图说明

图1显示从第-1天施用载剂(虚线)或瑞帕利辛(Reparixin)(实线)7天，然后从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天的小鼠随时间(天数)的无糖尿病存活百分率。

图2显示从第-1天施用载剂(图A)或瑞帕利辛(图B)7天，然后从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天的小鼠随时间(天数)的血糖水平(mg/dl)。

图3显示从第-1天施用载剂或莫瑞辛(Meraxin)(15mg/kg)7天或莫瑞辛(15mg/kg)14天，然后从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天的小鼠随时间(天数)的无糖尿病存活百分率。

图4显示从第0天用(ML)-链脲佐菌素(STZ)处理5天，然后从第+5天施用载剂(图A)或莫瑞辛(15mg/kg)(图B)14天的小鼠随时间(天数)的血糖水平(mg/dl)。

发明详述

现在发现，式I化合物或其可药用盐能保护胰腺β-细胞免受结构和/或功能损伤并显著延迟糖尿病的发病以及一旦发生糖尿病则降低该疾病的严重性：

其中R选自直链或支链的4-(C₁-C₆)烷基、4-三氟甲磺酰氧基和3-苯甲酰基，并且R¹是直链或支链的(C₁-C₆)烷基。

特别优选的本发明化合物是R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺(通常称为瑞帕他辛(Repertaxin)或瑞帕利辛，下文称为瑞帕利辛)和R(-)-2-[(4’-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰基-甲磺酰胺(通常并在下文中称为莫瑞辛)。