[发明专利]用于治疗囊性纤维化的组合物

说明书

本发明提供了用于防止或治疗囊性纤维化的组合物，所述组合物包含前列环素或前列环素类似物或者其可药用盐。

囊性纤维化(CF)是第7号染色体上一个230kb的基因的突变所导致的遗传疾病，该基因编码被称为囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的含有1480个氨基酸的多肽，多肽在表皮细胞膜中发挥氯离子通道的作用。迄今已发现了1000多个等位基因突变体。最常见的突变ΔF508是囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白中密码子508处苯丙氨酸残基的缺失。该突变导致CFTR功能严重下降，造成典型的囊性纤维化表现型，其特征在于外分泌腺功能的异常，比如汗液氯化物增加、反复的呼吸道感染并伴有支气管扩张症，以及早发型胰功能不全。

临床上，通常当个体中出现一或多个典型的CF表型特征时会怀疑是CF。可能是单独的慢性肺部疾病或者往往与胃肠和营养异常(例如胰功能不全和复发性胰腺炎)、盐耗综合征和男性泌尿生殖系统异常(即阻塞性无精症)相关。在人的肺中，粘稠的分泌物堵塞了远端呼吸道和表达CFTR的粘膜下层腺体。这些腺体的导管扩张(与粘液的阻塞相关)和呼吸道表面被粘稠主要是嗜中心粒细胞的脓性残骸覆盖是疾病的两个病理标志。肺部炎症是囊性纤维化个体中呼吸功能衰退的另一个主要成因，可能在慢性感染开始之前发生。胰管内的粘液嵌塞和粘稠凝结在先前被诊断为原发性或者酒精性胰腺炎的个体亚群中造成慢性纤维化、腺体的脂肪替代或者两种情况均有。

囊性纤维化是高加索人群体中最常见的致死性遗传疾病，一万名儿童中有大约4名受其影响。在美国，死亡的中值年龄从1969年的8.4岁提高到1998年的14.3岁。死亡的平均年龄从1969年的14岁提高到2003年的32.4岁(Cystic Fibrosis Foundation)。对出生在1990年代的儿童，存活年龄中值预计将超过40岁。预期生命显著延长的主要因素是对CF个体中慢性呼吸道感染的治疗和粘液清除的改善，以及营养状况的改善和更早诊断。

呼吸道上皮细胞顶膜失去囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)阴离子传导会破坏呼吸道表面液体层的调节。这导致囊性纤维化(CF)特征性的粘液纤毛清除功能受损、呼吸道感染和炎症。常见的CFTRΔF508突变在90％以上的CF患者中存在于至少一个等位基因中，在50％以上患者中是ΔF508纯合的，其余的是复合杂合子。CF疾病的一个中心问题是这种常见CFTR变体不能形成为天然折叠态，离开内质网(ER)并被输送到上皮细胞顶膜。

如果天然构象的形成受到阻碍，CFTR被认为与分子伴侣保持过多或过长的相互作用，而这又会使该蛋白成为ER中负责管理那些错误折叠或未完全复合的蛋白的降解机制的靶子。ER-相关降解(ERAD)包括异常蛋白的泛素化和它们被运送到蛋白酶体进行降解。如果ERAD落后于蛋白合成的速度，或者在使用蛋白酶体抑制剂进行治疗的过程中，突变蛋白形成的凝集物将逐渐累积。CFTR是第一个经鉴定是泛素-蛋白酶体介导的降解的底物的哺乳动物整合膜蛋白，一直作为日益增加的病理病因学非常多样性的蛋白质构象疾病的模型。

基本上细胞产生的所有ΔF508CFTR被ERAD破坏。并且，由于其折叠方式的复杂，60-70％的野生型(wt)蛋白也被类似地降解，虽然这在不同细胞类型之间有差别。不成熟形式的wt和ΔF508CFTR的蛋白切割方式相似，而成熟wt CFTR有不同的消化方式。这一发现支持了ER截留的突变CFTR中至少有一部分处于沿着正常CFTR折叠途径形成的中间构象的观点，而不是形成了变体蛋白结构。对于ΔF508CFTR，该中间构象不能越过折叠过程中的某个关键步骤，但它意味着如果能够协助这个步骤，ΔF508CFTR有可能得以挽救。

诸如降低温度、与化学伴侣分子或者药物校正剂共同温育的多种试验条件可以促使ΔF508CFTR逃离ER，在细胞表面形成有功能的阴离子通道。此外，研究人员曾报道通过共表达各种部分CFTR构建体或wt CFTR的亚结构域能够恢复ΔF508CFTR的功能。但是，对于能够有效拯救突变蛋白的CFTR亚结构域没有明显的共有序列，这一效果的机制仍不清楚。并且，CFTR片段诱导的拯救主要是在共表达CFTR片段和全长ΔF508CFTR的外生细胞中观察到的。

前列腺素I2(前列环素；依前列醇，PGI2)是花生四烯酸经环氧酶和PGI合成酶顺序作用酶促形成的氧化代谢物。其由血管内皮细胞和平滑肌细胞组成性产生，并在炎性条件下在血管细胞和巨噬细胞中被诱导。