[发明专利]一种新的给药方案和治疗方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年10月21提交的美国临时申请序列No.61/253,804的优先权，其全部内容通过引用的方式并入本文。

序列表

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技术领域

本发明涉及给药方案和治疗方法，例如通过施用药剂的方式来治疗疾病(例如癌症和哺乳动物肿瘤)的给药的方法，所述药剂是抗体或片段及其缀合物，其特异性地与抗原结合，其中抗体和毒素(例如美登木素生物碱(“抗原特异性的美登木素生物碱缀合物或者免疫交联物”))共价连接。本方法采用间歇性施用的日程安排来最大化，例如用显著较高剂量的缀合物进行治疗的抗癌抗菌素影响，同时使剂量-限制性的毒性副作用最小。本发明有效的抗体包括特异性结合的抗体，例如CD56、CD20、人类表皮生长因子受体(HER1)、IgE、血管内皮细胞生长因子、HER二聚化抑制剂、Bcl-2家族蛋白、MET、IL-13、IFNα、EGFL7、CD40、DR4和DR5、PI3激酶、淋巴细胞毒素α、β7整合素、淀粉体β、CRIg、TNF、补体(C5)、CBL、CD147、IL-8、gp120、VLA-4、CD11a、CD18、VEGF、CD40L、Id、ICAM-1、CD2、EGFR、TGF-β、TNF-α、E-选择蛋白、Fact VII、TNF、Her2/neu、F gp、CD11/18、CD14、ICAM-3、CD80、CD40L、CD4、CD23、β2-整合素、α4β7、CD52、HLA DR、CD22、CD64(FcR)、TCR αβ、CD2、CD3、Hep B、CA 125、EpCAM、gp120、CMV、gpIIbIIIa、IgE、IL5、IL-4、CD25、CD3、CD33、CD30、HLA、VNR整合素、CD25、IL-23和IL-12。所述给药方案涉及以减低缀合物的初始注入速率的方式施用高剂量的一种或多种缀合物，用预防性药剂对病人预处理，以及按照以下任意一种日程安排施用：(1)每3周的第1天和第8天；(2)每3周的第1天、第2天和第3天；或者(3)每4周的第1天、第8天和第15天基本没有引起剂量-限制性的副效应(例如严重的头痛等等)。

背景技术

大量疾病的治疗明显地促进了药品的发展，使其更有效地瞄准并杀死有害的细胞。一种激烈研究、适合靶向治疗的疾病是癌症。为此目的，研究者已经利用细胞表面受体和抗原(在癌细胞中选择性的表达)，来发展基于抗体(和肿瘤-特异性抗原或肿瘤相关抗原结合)的药物。在这点上，细胞毒素分子(例如细菌和植物毒素、放射性核素、和某些化疗药物)被化学连接到抗体(其与肿瘤-特异性或肿瘤相关的细胞表面抗原结合)(见，例如，国际专利申请(PCT)No.WO 00/02587、WO 02/060955、和WO02/092127，美国专利No.5,475,092、26,340,701、6,171,586，美国专利申请出版物No.2003/0004210A1，以及Ghetie等，J.Immunol.Methods，112，267-277(1988))上。这种化合物典型地是指毒素、放射性核素、以及药物“缀合物”。通常它们也指免疫交联物、放射性免疫交联物和免疫毒素。杀死肿瘤细胞发生在药物缀合物与肿瘤细胞结合并激活美登木素生物碱的细胞毒素活性的过程中。药物缀合物提供的选择性使正常细胞的毒性最小化，从而增强病人对药物的耐受性。

为了使某些疗法(例如癌症治疗)的抗-癌疗效最大化，在通过杀死人体内的肿瘤细胞企图根除肿瘤或者至少减小肿瘤大小时，使抗-癌药剂的剂量最小化是非常重要的，同时使有毒的剂量-限制性的副效应最小。

发明概述

需要出现施用的方法，以克服用免疫交联物治疗病人的相关限制因素，例如IMGN901也称为lorvotuzumab mertansine，其能导致严重的头痛等等。有必要提高疗效，同时改善毒副作用。

本发明涉及治疗方法，其弥补了先前的给药方法和缀合物施用的不足。例如，本发明涉及治疗方法，其弥补了用于治疗癌症和哺乳动物肿瘤的缀合物给药和施用的不足。