[发明专利]治疗疟疾、结核病和MAC疾病的方法

说明书

本文描述了用于治疗由传染性病原体引起的疾病的制剂和方法，所述传染性病原体包括鸟分枝杆菌(mycobacterium avium)复合体、结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis)、诺卡氏菌属(Nocardia)、Plasmodium falcium和伯氏疟原虫(Plasmodium berghei)。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2009年9月10日提交的美国临时申请No.61/241,258的优先权，其在此通过引用明确并入。

技术领域

本文描述的发明涉及使用氟代酮内酯治疗多种疾病。具体地，本文描述的发明涉及鸟分枝杆菌、结核病和疟疾的治疗。

发明的背景和概述

疟疾是最常见的传染性疾病之一和巨大的公共健康问题。该疾病是由疟原虫属的原生动物寄生虫引起，包括由镰状疟原虫的引起的最严重形式的疾病。疟疾还由伯氏疟原虫引起。尽管一些疫苗正在开发，但目前还没有提供高水平保护的可用于疟疾的疫苗；保护性药物必须连续服用以减少感染的风险。这些预防性药物治疗对于生活在病区的大多数人通常是十分昂贵的。疟疾感染通常通过使用抗疟疾药(诸如诸如奎宁或青蒿素衍生物)来治疗。然而，寄生虫已进化成对这些药物中的许多具有抗性。因此，在世界的一些地区，仅几种药物维持对疟疾的有效治疗。

结核病(对于结核杆菌简写为TB)是由分枝杆菌引起的常见的且通常致死的传染性疾病。在人中，TB主要由结核分枝杆菌引起。目前世界上三分之一的人口被结核分枝杆菌感染，且新的感染以每秒一个的速率出现。在总人口中每年成为结核病患者的人的比例是稳定的，且在全世界范围内下降，但是因为人口增长，新病例的绝对数量仍然在逐渐增加。使这种疾病影响复杂是因为TB耐药菌株的出现。

鸟分枝杆菌复合体(MAC)是一组属于分枝杆菌属的遗传相关的细菌。其包括鸟分枝杆菌鸟型亚种(Mycobacterium avium subspecies avium，MMA)、鸟分枝杆菌人型亚种(Mycobacterium avium subspecies hominis，MAH)和鸟分枝杆菌副结核型亚种(Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis，MAP)。历史上，MAC还包括鸟胞内分枝杆菌(Mycobacterium avium intracellulare，MAI)——细菌的离生种。治疗包括抗结核病抗生素的组合，所述抗结核病抗生素包括：利福平、利福布汀、环丙沙星、阿米卡星、乙胺丁醇、链霉素、克拉霉素和阿奇霉素。对于目前的治疗具有抗性也是与MAC相关的问题。鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染对于AIDS患者是严重的健康问题。标准治疗方案由克拉霉素(CLA)、乙胺丁醇和利福霉素组成。已经报道了治疗失败。不期望受到理论的束缚，本文认为失败可能是由于CLA抗性的出现。

鸟分枝杆菌复合体(MAC)感染对经受AIDS的患者是严重的健康问题，2008年世界范围内所述患者的人数估计在3440万人。MAC是这些患者中超过90％的非结核性分枝杆菌l感染的致病体。标准治疗方案由克拉霉素(CLA)、乙胺丁醇和利福霉素组成。虽然大环内酯类抗生素已知用于治疗感染，诸如呼吸道和软组织感染，但大环内酯类还被报道具有针对这些疾病的差的活性。

已令人惊讶地发现，氟代酮内酯大环内酯类诸如式I的那些对抗传染性病原体鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌、Plasmodium falcium、诺卡氏菌属和伯氏疟原虫和由那些病原体微生物引起的疾病是有用的，所述疾病包括但不限于结核病、疟疾(包括严重性疟疾和慢性疟疾)、MAC病，诸如热浴肺病(Hot Tub Lung)、温夫人综合征(Lady Windermeresyndrome)和免疫受损患者(诸如老年人和患有HIV或囊性纤维化的那些人)中存在的疾病，等等。

本文描述了用于治疗具有鸟分枝杆菌复合体、结核分枝杆菌、Plasmodiumfalcium或伯氏疟原虫感染的患者的化合物、组合物、制剂和方法。该组合物、制剂和方法包括治疗有效量的本文描述的大环内酯和/或酮内酯化合物。