[发明专利]治疗增殖性障碍和其它由BCR-ABL、C-KIT、DDR1、DDR2或PDGF-R激酶活性介导的病理学病症的方法

说明书

本发明涉及施用式I的嘧啶基氨基苯甲酰胺或其可药用盐用于治疗增殖性障碍、特别是实体和液体肿瘤，以及其它由Bcr-Abl癌蛋白质、细胞跨膜酪氨酸激酶受体c-Kit、DDR1(盘状结构域受体1)、DDR2(盘状结构域受体2)或PDGF-R(血小板衍生的生长因子受体)激酶活性介导的病理学病症的方案

其中

(a)Py表示3-吡啶基，

R₁表示氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂表示氢、任选被一个或多个相同或不同的基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情况中是未取代的或者是单-或多取代的；并且

R₃表示羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单-或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或者包含0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基团在每种情况中是未取代的或者是单-或多取代的；

或者其中R₁和R₂一起表示具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被以下基团单-或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；具有4或5个碳原子的苯亚烷基；具有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或者具有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或者被以下基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单-或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

R₄表示氢、低级烷基或卤素；

或者

(b)Py表示5-嘧啶基，R₁是氢，R₂是[[(3S)-3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]甲基]-3-(三氟甲基)苯基，并且R4是甲基。

式I化合物，其中Py表示3-吡啶基，R₁表示氢，R₂表示5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)-苯基，并且R₄表示甲基，其国际非专有名已知为“尼罗替尼”。尼罗替尼(4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺)已被批准，并且以一盐酸盐一水合物盐的形式以商标名Tasigna^TM销售。尼罗替尼是Bcr-Abl的ATP-竞争性抑制剂，并且还能以临床相关浓度抑制c-Kit、DDR1、DDR2和PDGF-R激酶活性。Tasigna^TM以200mg口服施用的硬胶囊剂提供，用于治疗对包括伊马替尼在内的至少一种在前治疗抗药或不耐受的患者的费城阳性慢性粒细胞白血病(CML)的慢性期(CP)和加速期(AP)。用于治疗CML的尼罗替尼日剂量800mg以每次400mg的两个剂量应用。

在人类个体中研究了食物对上述药物制剂中400mg口服剂量的尼罗替尼药物动力学参数的影响。同时施用尼罗替尼和食物显著增加了个体的暴露(exposure)，特别是高脂肪饮食。在所述研究中，高脂肪早餐后，总暴露(AUC_0-t)为82％，并且C_max为112％，而在给药前30分钟给予清淡早餐，总暴露(AUC_0-t)增加29％并且C_max增加55％。鉴于这些发现，为了将食物对尼罗替尼生物利用度的影响减少到最小，建议不要进食时服用尼罗替尼。例如，在欧洲药品管理局(European Medicines Agency)(EMEA)发布的以Tasigna^TM授权销售的SPC(产品性质概论)第4.2、4.4和4.5部分中包括了这方面的声明。

本发明是基于这样的结论：与目前使用的300mg BID的剂量相比，每天睡前施用一次(QHS)尼罗替尼与全身暴露相关，使得与相同医疗条件下使用传统治疗方案所需的剂量相比，含尼罗替尼的药品的总日剂量减少。