[发明专利]涂布导管球囊的组合物的用途和经涂布导管球囊无效

专利信息
申请号: 201080046356.9 申请日: 2010-10-16
公开(公告)号: CN102573946A 公开(公告)日: 2012-07-11
发明(设计)人: 迈可·霍夫曼;艾利克·霍夫曼;罗兰·河瑞斯 申请(专利权)人: 汉莫堤克股份有限公司
主分类号: A61L29/08 分类号: A61L29/08;A61L29/16
代理公司: 北京同立钧成知识产权代理有限公司 11205 代理人: 臧建明
地址: 德国福瑟稜*** 国省代码: 德国;DE
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摘要:
搜索关键词: 导管 组合 用途 经涂布
【说明书】:

发明涉及与生物体短期接触的可扩张的医学产品,例如涂有至少一层至少一种抗增殖剂、免疫抑制剂、抗血管生成剂、消炎(anti-inflammatory)剂、杀真菌剂和/或抗血栓形成剂和运输介体(transport mediator)或运输介体混合物的球囊导管(balloon catheter),涂布这些经涂布的可扩张医学产品的方法和用于此涂布的组合物的用途。

从上世纪80年代末期以来,已开发出适应于体腔(corporal lumen)的金属管状支架移植物以便更多地用于预防再狭窄,即预防脉管再闭塞,这种移植物从内部植入时向血管壁施压。由于与未涂布的支架相比在使再狭窄速率最小化方面具有积极作用,所以目前深入寻求将这些称为支架的移植物进一步发展成为药物涂布的“药物洗脱支架(drug eluting stent)”。

这些长期植入物逐渐取代从60年代以来所进行的经皮冠状动脉腔内脉管成形术(percutaneous transluminal coronary angioplasty,PCTA)且现今已用于大部分所执行的介入术,这是因为未涂布的支架的再闭塞速率在数种病例中都低于执行PCTA后复发的闭塞。

从早期使用球囊导管中的支架来预防冠状动脉再狭窄以来,已研究将混合型机械和化学预防的概念成功实现于药物洗脱支架且将其以不同种类用于临床研究中。

然而,负载药物的球囊导管无法胜过支架。原因很明显:

在PCTA中,闭塞部分借助于导管尖端的可膨胀球囊而在1到3分钟的短时间内扩张,必要时重复两次以上。因此,必须以去除闭塞的方式过度拉伸脉管。根据这一程序,微小损伤都将导致血管壁扩展到外膜。在去除导管后,仅留下受损脉管,以致愈合过程需要相当高的性能,而这依赖于由持续时间引起的受损伤等级、过度拉伸的重复次数和等级。这反映为PCTA后的较高再闭塞速率。

在支架植入中,使用球囊导管作为运输和植入辅助物,以致于此同样发生血管壁的过度拉伸,但在这一情况下,仅在支架扩张时需要过度拉伸。一旦支架已固定不动处于恰当位置,那么再将球囊紧缩并可去除球囊。因此,过度拉伸的持续时间缩短且施用一次。再狭窄速率的减小展示尽管向体内引入外源物质,但支架中所述减少的过度拉伸持续时间和同样减小的过度拉伸程度可使得后处理速率减小。

这一具有前景的进展并未给进一步优化PCTA留下很多空间,因为有信心认为作为永久植入物的支架为优选无再狭窄的新时代的有希望载体,时至今日,这些支架已得到优先使用。PTCA仅在不太严重的病例以及尤其严重的病例中在支架植入的前面执行用于使待治疗脉管部分预扩张。

支架历史的下一个目标是100%预防再狭窄。因此,已提出探索将理想药物和理想的优选生物可降解支架进行组合。在最初数天和数周期间,主要借助于优选抗增殖剂、免疫抑制剂和/或抗炎(antiphlogistic)剂和其活性相同的衍生物/类似物和代谢物来抑制细胞反应。活性剂和/或活性剂组合在本文中以切合实际的方式用于创口愈合或支持创口愈合过程。

球囊导管近来所经历的改进迄今主要与精确和安全地放置支架的能力相关。PCTA作为独立的方法已广泛被支架植入所替代,尤其是在冠状动脉领域中。

但当使用PCTA时,也存在优于支架的优点,相当重要的原因是在执行治疗后,生物体中从不存在外源物体作为后遗症(如再狭窄)的外加应力因素或引发剂。因此,仍在继续进行关于80年代后期进行的药物释放球囊导管的研究。

因此,例如描述球囊导管的不同实施例,其中与环境直接接触的外鞘具有开口,在扩张期间液体或溶解的活性剂在压力下通过这些开口向血管壁施压(例如描述于US 5,087,244、US 4,994,033、US 4,186745中)。

此时,仍然存在的大问题就是提供涂层,所述涂层一方面要在短暂扩张的几分钟(通常3到5分钟)时间内向脉管壁释放足够的活性剂,且另一方面要在导管插入期间充分粘住活性剂且保护活性剂免于被过早地洗掉或去除。

举例来说,EP 0 383 429 A揭示一种具有细小开口的球囊导管,在扩张期间肝素溶液通过这些细小开口释放到血管壁上。

数个缺点导致选择无外源物治疗狭窄处于试验阶段,所述缺点例如血管壁中活性剂的吸收较慢、对剂量失去控制、球囊材料问题等。以具有或不具有聚合物基质的活性剂涂布类似于支架的球囊同样引起问题,一方面源于接触时间较短,因此从导管向其环境释放的物质更少,且另一方面源于在扩张之前和扩张期间将球囊上的涂层无损伤地送到其目的地相当困难。

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