[发明专利]银/聚缩二胍配合物、其制备方法以及含有所述银/聚缩二胍配合物作为活性成分的抗细菌组合物

说明书

技术领域

本发明涉及银/聚缩二胍配合物、其制备方法以及含有所述银/聚缩二胍配合物作为活性成分的抗细菌组合物。

背景技术

自古即已广泛采用金属银、银盐(例如AgNO₃)和银配合物，以在多种制药和卫生保健应用中对抗感染和控制腐败，所述应用包括医学装置中的抗感染涂层、术后伤口处理和烧伤处理。因为金属攻击生物体内的多个靶位，因此微生物难以出现对银的抗性，如它们对抗常规且高靶向性的抗生素那样。实际上，它们不得不同时发展出多个突变来保护自己。人们已注意到，银离子为抗细菌活性的成因。银的抗细菌机制可以包括修饰含硫细胞膜，抑制有助于生成反应性氧物质的呼吸酶的功能，和使核糖体亚基蛋白以及产生ATP所必需的一些其它细胞质蛋白和酶的功能失活。

烧伤，尤其是大面积烧伤，对烧伤受累者来说是严重的威胁，其造成脱水、全身感染和其它并发症。局部或全身使用抗细菌剂抑制伤口周围微生物的生长，从而获得合适的微环境以进行愈合。因而，银和其盐在烧伤处理中的应用具有特殊意义，并且已经推动了预期具有抗细菌应用的银(I)配合物的合成研究高潮。

存在多种可用于实践的含有无机银的抗细菌剂。例如，美国专利No.4,911,898和No.4,938,958公开了用于装载银型沸石的技术。美国专利No.5,296,238和No.5,441,717公开了含有银的无机锆磷酸盐抗细菌剂的技术，例如Ag_0.16Na_0.84Zr₂(PO₄)₃、Ag_0.05H_0.05Na_0.90Zr₂(PO₄)₂等。

日本专利6-263612和6-263613公开了含有银的抗细菌剂，例如含有银的磷酸锆(和含有银的锡磷酸盐以及含有银的钛磷酸盐)，其溶解于有机溶剂中，以在分散剂存在下被氧化锆微球研磨，从而提高其抗细菌活性。JP2000-68914公开了将乙酸应用到无机抗细菌剂中以提高其抗细菌性能的用途。上文所述的这些抗细菌剂为基本上单价的银抗细菌剂。

然而，现有技术中已知的此类含有单价银的抗细菌剂并非为药学上可接受的，特别是对于烧伤和伤口护理。N-杂环碳烯银(I)配合物具有良好的抗细菌性能，但是在水性溶液中分解。因此，为了在医学中更好地利用基于银的抗细菌疗法，必需开发新的药学上可接受的和稳定的银配合物。

即使含有单价银的抗细菌剂显示良好的抗细菌功效，但是单价银对光非常敏感。当暴露于电磁辐射时，其变色。银离子的抗细菌性能与其价位形式相关，并且尽管不同银价的抗细菌性能在治疗多种细菌时不同，通常已知高价银离子显示具有比低价离子更强和更有效的抗细菌作用。

广泛已知的是，二价银比一价银的抗细菌性能高。美国专利申请No.20070042052公开了含有二价银的抗细菌剂。然而，此二价银仅在浓酸性环境中保持稳定。因此，此试剂的操作、使用和运输相当困难和危险。美国专利No.5,089,275公开了一类含有二价银的固体抗细菌化合物。通过使酸性流体二价银配合物与无水硫酸钙反应从而获得稳定的水合固体而制备该化合物。

尽管含有二价银的固体抗细菌剂解决了二价银抗细菌剂的液体状态的问题，该产品仍然面临以固体状态长期储存缺乏稳定性。因此，由于有关其水溶性的事实而导致应用领域有限，所述事实即此固体抗细菌剂必需在净化水中使用，例如游泳池、浴缸、工业冷却系统等。

近来报导了关于银纳米粒子的杀细菌活性的令人鼓舞的结果，所述银纳米粒子为简单或复合性质的。纳米粒子的高表面体积比确保粒子相当大的表面积与细菌接触。较小粒径的磺胺嘧啶银产品显示抗细菌效果提高，并且这些较小的粒子被吸附的表面活性剂更好地稳定。

受此发现以及开发光学稳定性和抗细菌活性良好的含有银的抗细菌剂的迫切兴趣所鼓舞，本发明人已发现，本发明的银/聚缩二胍配合物在碳、氢和氮含量以及在银和聚缩二胍的结构和溶解度方面不同于常规的银/聚缩二胍配合物，本发明的银/聚缩二胍配合物为这样的物质：由于比作为用于烧伤的常规治疗剂的磺胺嘧啶银10至100倍或更大的显著更低的最低抑制浓度(MIC)值，所述物质显示具有良好的抗细菌活性，并且可以有用地用作用于烧伤或伤口处理的抗细菌组合物，从而完成了本发明。

发明内容

技术问题

本发明的第一个目的是提供微晶银/聚缩二胍配合物或其药学上可接受的衍生物及其制备方法。