[发明专利]Na/K-ATP 酶配体、毒毛花苷G 拮抗剂及其测试方法和用途

权利要求书

1.Na/K-ATP酶配体，包含至少一种具有下述结构的羟基呫吨酮衍生物：

其中R₁、R₃、R₄、R₅和R₆中的一个或多个选自H，OH，OCH3，羧酸酯，或其类似物。

2.权利要求1的Na/K-ATP酶配体，用于抑制Na/K-ATP酶而不活化蛋白激酶。

3.权利要求1的Na/K-ATP酶配体，包含MB3，其中R₁＝OH，R₃＝OH和R₅＝OH。

4.权利要求1的Na/K-ATP酶配体，包含MB5，其中R₃＝OH，R₄＝OH和R₅＝OH。

5.权利要求1的Na/K-ATP酶配体，包含MB6，其中R₁＝OH，R₃＝OH，R₅＝OH和R₆＝OH。

6.权利要求1的Na/K-ATP酶配体，包含MB7，其中R₃＝OH，R₄＝OH，R₅＝OH和R₆＝OH。

7.用于抑制Na/K-ATP酶的羟基呫吨酮组合物，包含权利要求1的Na/K-ATP酶配体，

其中酚基数量的增多使得所述羟基呫吨酮的效力和效能增加。

8.用于抑制Na/K-ATP酶的羟基呫吨酮组合物，包含权利要求1的Na/K-ATP酶配体，

其中完全或部分甲基化基本上阻断所述羟基呫吨酮对所述Na/K-ATP酶的抑制效果。

9.用于抑制Na/K-ATP酶的羟基呫吨酮组合物，包含权利要求1的Na/K-ATP酶配体，

其中在酚基位于吡喃酮环中的氧的附近的情况下，它们对所述化合物的效能更有效果。

10.在有需要的细胞中抑制ATP酶活性而不刺激Na/K-ATP酶的受体功能的方法，包括：

给予有效量的至少一种权利要求1的Na/K-ATP酶配体。

11.权利要求11的方法，其中所述Na/K-ATP酶配体包含MB7。

12.用于抑制ATP酶活性而不实质上活化受体Na/K-ATP酶/Src复合物的方法，包括：

给予至少一种权利要求1的Na/K-ATP酶配体。

13.Na/K-ATP酶的抑制剂，包含四羟基呫吨酮。

14.CTS拮抗剂，包含至少MB5或其衍生物。

15.用于筛选Na/K-ATP酶抑制剂的高通量测试方法，包括毒毛花苷G，(5μM)作为阳性对照以及0.1％DMSO用作阴性对照，

其中鉴定对Na/K-ATP酶产生至少25％的抑制的化合物。

16.纯化的Na/K-ATP酶和/或重构的Na/K-ATP酶/Src复合物，用于筛选新的激动剂和拮抗剂。

17.用作拮抗内源性CTS升高-诱导的病理学变化的药物的呫吨酮衍生物，所述病理学变化包括心血管和肾重塑，以及心脏和肾纤维化。

18.用于新一代受体Na/K-ATP酶拮抗剂的呫吨酮衍生物，所述呫吨酮衍生物比目前可获得的组合物更有效、毒性更低且具有更佳药代动力学特性。

19.导致细胞中Na/K-ATP酶-介导的Src调节的方法，包括向有需要的受试者给予，能够充当拮抗剂的至少一种羟基呫吨酮衍生物，所述拮抗剂能够消除细胞中的强心类固醇比如毒毛花苷G-诱导的激酶级联的活化。

20.防止Na/K-ATP酶的构象转化的方法，该转化使Src激酶结构域能自Na/K-ATP酶释放，其包括：

给予至少一种呫吨酮衍生物。

21.一类Na/K-ATP酶抑制剂，用于在有需要的受试者中增加心脏收缩功能而不刺激受体Na/K-ATP酶/Src复合物。