[发明专利]用于制备咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑衍生物的方法

权利要求书

1.一种用于制备N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或多晶型物的方法，包括以下步骤：使7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑与5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反应，

其中R²是任选取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，生成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。

2.如权利要求1所述的方法，包括以下步骤：

(E)将3-氨基-5-叔丁基异噁唑转化为5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)；和

(F)使7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑与5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反应，生成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。

3.一种用于制备2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇的方法，包括以下步骤：在醇溶剂中，在至少一个碳酸盐或碳酸氢盐存在下，使2-氨基-6-羟基苯并噻唑与2-取代的4’-硝基苯乙酮衍生物(IV)反应，

其中X¹是离去基团，生成2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇。

4.如权利要求1所述的方法，包括以下步骤：

(A)使6-取代的2-氨基-苯并噻唑衍生物(II)脱保护，

其中R¹是酚属羟基保护基团，生成2-氨基-6-羟基苯并噻唑；

(B)使2-氨基-6-羟基苯并噻唑与2-取代的4’-硝基苯乙酮衍生物(IV)反应，

其中X¹是离去基团，生成2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇；

(C)使2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-醇与4-(2-取代的-乙基)吗啉衍生物(VI)反应，

其中X²是离去基团，生成7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑；

(D)还原7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-硝基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑，生成7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑；

(E)将3-氨基-5-叔丁基异噁唑转化为5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)；和

(F)使7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-2-(4-氨基苯基)咪唑并[2，1-b]苯并噻唑与5-叔丁基异噁唑-3-基氨基甲酸酯衍生物(X)反应，生成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲。

5.如权利要求4所述的方法，还包括以下步骤：

(G)将N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的游离碱转化成N-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-N′-{4-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基]苯基}脲的酸加成盐。

6.如权利要求4所述的方法，其中R¹是任选取代的C₁-C₆烷基。

7.如权利要求6所述的方法，其中R¹是甲基。

8.如权利要求4所述的方法，其中X¹是溴。

9.如权利要求4所述的方法，其中X²是氯。

10.如权利要求4所述的方法，其中R²是芳基或杂芳基，每一个任选地用一个或多个卤素、硝基、氰基、烷基或烷氧基取代。