[发明专利]从植物中分离生物碱的方法

说明书

技术领域

本发明涉及从生物材料，特别是从植物物种中分离生物碱的方法。本发明进一步包括用本发明的方法分离的生物碱以及这些生物碱用于制备药物的用途。

生物碱是天然生成的、大多包含至少一个碱性氮原子的杂环化合物。术语“碱性氮原子”是指这种氮原子在中性pH值下显示碱性反应。所述名称“生物碱”是由“碱性的(alkaline)”这个词派生而来的并用来描述任何含氮的碱。

背景技术

许多生物碱在包括人的哺乳类有机体中都具有药理活性。药用生物碱的实例有加兰他敏、(-)三尖杉碱和奎宁。

加兰他敏(CAS号：357-70-0；IUPAC名称：(4aS，6R，8aS)-5，6，9，10，11，12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃[3a，3，2-ef]-[2]-苯并氮杂卓-6-醇)是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。因此，加兰他敏能够通过提高中枢神经系统中的乙酰胆碱的浓度来增强胆碱能的功能。加兰他敏还显示调节烟碱样胆碱能受体的活性从而提高乙酰胆碱释放。

加兰他敏用于或建议用于多种疾病和失调的治疗，例如狭角性青光眼、脊髓灰质炎、阿兹海默症以及如神经病性疼痛、酗酒、戒烟的神经系统的多种失调。加兰他敏还用作有机磷中毒的解毒剂。

加兰他敏是主要存在于石蒜科属植物中的四环生物碱。例如在DE 195 09663 A1中描述过从自然资源中分离加兰他敏的方法。加兰他敏的化学合成也已经在文献中描述过(Kametani等，Chem.Soc.C.6，1043-1047(1971)；Shimizu等，Heterocycles 8，277-282(1977))。

(-)三尖杉碱(CAS 号：24316-19-6；IUPAC 名称：1S，3aR，14b.□)-1，5，6，8，9，14b-六氢-2-甲氧基-4H-环戊烷[a][1，3]二氧杂环戊烷并[4，5-h]吡咯并[2，1-b][3]苯并氮杂卓-1□-醇)(1S，3aR，14b.□)-1，5，6，8，9，14b-Hexahydro-2-methoxy-4H-cyclopenta[a][1，3]diox olo[4，5-h]pyrrolo[2，1-b][3]benzazepin-1□-ol)是三尖杉属(genus Cephalotaxus)(通常称作粗榧(Plum Yew)或日本粗榧(Cowtail Pine))的针叶灌木树种的主要生物碱。具有独特结构的三尖杉碱本身没有特别的抗肿瘤活性，但是它的(α)-羟基琥珀酸酯(也称作三尖杉酯碱(harringtonins))是血管生成和蛋白质生物合成的抑制剂，并且是有希望用于治疗骨髓性白血病的物质。例如，omacetaxine mepesuccinate，一种高三尖杉酯碱的半合成制剂(以前称作)，其目前处于用于治疗慢性骨髓性白血病的II/III期临床试验中。

尽管从上世纪六十年代开始就有几种合成三尖杉碱的(外)消旋混合物的方法的描述，并且在1995年报道了相关的药用(-)立体异构体的首次合成，但是提取三尖杉碱及随后对其进行修饰仍然是获得工业规模的足够量所选择的方法。

在另一个药理活性生物碱的实例中，棕金鸡纳树(Cinchona officinalis)、红金鸡纳树(C.succirubra)、列氏金鸡纳树(C.ledgeriana)以及该种属的其他物种的树皮是奎宁生物碱的最主要来源。奎宁本身(CAS号：130-95-0；IUPAC名称：(R)-(6-甲氧基喹啉-4-基)((2S，4S，8R)-8-乙烯基奎宁环-2-基)甲醇)已经重新获得了其作为抗疟疾药物的部分重要性，并且最近发现了其用于治疗腿痛性痉挛和其他肌肉痉挛的新用途。奎尼丁(CAS号：56-54-2；IUPAC名称：(9S)-6′-甲氧基金鸡纳-9-醇)是奎宁的立体异构体并且是用于治疗心律失常的I类抗心律失常药物。估计每年从5,000至10,000公吨的金鸡纳树皮中提取300至500公吨的奎宁生物碱。

生物碱作为所谓的二级代谢产物通过很多种有机体来制备，所述有机体包括细菌、真菌、植物和动物。包含生物碱的植物粗提物属于人类根据经验使用的最早药物(first medicine)。很早以前，从包含生物碱的提取物中分离药理活性生物碱的方法就已经引起了药剂师的兴趣。为了以低成本真正无限供应具体的药理活性生物碱，已经开发了化学合成这些生物碱的方法。