[发明专利]治疗雄激素受体阳性癌症的方法

说明书

本申请要求于2009年10月23日提交的美国临时申请号61/254395的优先权，其披露内容通过引用结合在此。

本发明是由于在由国立卫生研究院颁发的授权号R42CA 110400-012004-2005下的政府支持而做出的。政府在本发明中拥有一定的权利。

发明领域

本发明通常涉及癌症治疗并且更加特别地涉及用于治疗包含雄激素受体阳性癌细胞的方法。

相关技术说明

前列腺癌(PCa)是最常见的肿瘤疾病并且是男性中癌症相关死亡的第二大主要原因，仅在美国每年就会有30,000以上的男性死于此病。PCa肿瘤主要由前列腺腔上皮细胞组成。前列腺腔上皮细胞的分化部分由前列腺特异性标记物的雄激素受体(AR)驱动的表达来控制。AR通过何种机制来控制细胞的存活尚不清楚。除了前列腺癌之外，AR也涉及其他癌症的病因学，包括乳腺癌。AR属于类固醇受体家族并且充当转录因子而起作用。在缺乏配体的情况下，这个家族的成员是不稳定的蛋白质，这些蛋白质存在于结合至热激蛋白质90(Hsp90)上的细胞质中。在一种类固醇(如雄激素)结合至AR的配体结合域(LBD)时，AR从Hsp90中游离出来并且转移至原子核。原子核内雄激素结合的AR激活在启动子中具有雄激素应答元件(ARE)的基因的转录(Cato，A.C.等人，1998。Trends Endocrinol Metab 9：150-154)。＜.除了其作为转录激活物的功能以外，AR还能够抑制一些基因的转录(Claessens等人，2001。J Steroid Biochem Mol Biol76：23-30)。

雄激素的耗尽引起正常前列腺腔上皮细胞的死亡，这证实了AR路径在它们的存活中起着关键作用。癌性前列腺细胞继续表达AR并且它们的存活还取决于雄激素的存在，这使得雄激素剥夺成为晚期PCa患者的治疗选择。抗雄激素治疗，包括使用抑制剂氟他胺和康士得，一般初期有效，但是很少得到完全治愈。PCa复发发生在这样治疗的大部分患者中，这导致雄激素非依赖性的、化疗抵抗性肿瘤预后很差。因此，对于抗雄激素治疗的抵抗是成功治疗PCa中的一个主要障碍。

在肿瘤进展过程中由PCa获得的雄激素非依赖性的机制的分析表明AR信号的丧失很少涉及(Balk，S.P.2002。Urology 60：132-138；讨论138-139)。相反，雄激素非依赖性PCa的典型特征在于由于AR突变体的表达而提高了AR活性，AR突变体是配体非依赖性的(组成型活性的)配体或响应于非雄激素配体(Chen，Y.，等人2008.Curr Opin Pharmacol 8：440-448；Tilley，等人1996.Clin Cancer Res 2：277-285；Koivisto，等人1998 Am JPathol 152：1-9；Marques，等人2005.Int J Cancer 117：221-229；Bohl，C等人2005.J Biol Chem 280：37747-37754；Hara，T.，等人2003.Cancer Res63：149-153)。